ДЕРЖАВНА УСТАНОВА
«ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ім. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»
ВЕЛИКИХ НАДІЯ ЄВГЕНІВНА
УДК 616.379-008.64:615.252.349
ОСОБЛИВОСТІ РОЗВИТКУ АБСОЛЮТНОЇ ІНСУЛІНОВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОЇ ТЕРАПІЇ
14.01.14 - ендокринологія
кандидата медичних наук
Харків - 2008
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Державній установі «Інститутпроблем ендокринної патології ім. В.Я.Данилевського Академії медичних наук України»
Науковий керівникдоктор медичних наук, професор Караченцев Юрій Іванович, Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України», директор
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Хворостінка Володимир Миколайович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії
доктор медичних наук, професор Бобирьова Людмила Єгорівна, Вищий державний навчальний заклад України «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України, завідувачка кафедри ендокринології з лікувальною фізкультурою та спортивною медициною
Захист відбудеться “_26_” ___червня___ 2008 року о _13__ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державної установи «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61002, м. Харків, вул. Артема, 10).
Автореферат розісланий „__23_” ___травня_______ 2008 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук Т.М. Тихонова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. На сучасному етапі розвитку науки показано існування спонтанної еволюції цукрового діабету (ЦД) (UKPDSGroup, 1995). Вона являє собою процес переходу відносної інсулінової недостатності в абсолютну, яка потребує екзогенного введення інсуліну як життєво необхідного методу лікування. Швидкість формування абсолютної інсулінової недостатності переважно залежить від стану β-клітин на момент виявлення захворювання (UKPDSGroup, 1998). Незважаючи на загальновідомий факт розвитку з часом інсулінової залежності у хворих на ЦД 2 типу та сучасні рекомендації щодо призначення інсулінотерапії на стадії відносної інсулінової недостатності для гальмування розвитку діабетичних ускладнень (AmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes, 2006), велика кількість хворих тривалий час отримує пероральну цукрознижуючу терапію, яка згодом не забезпечує належну компенсацію вуглеводного обміну (Єфімов А.С., 2002; Боцюрко В.І., 2003; Зелінська Н.Б., 2004; Бобирьова Л.Є., 2005; Маньковський Б.М., 2006). Це пов’язано, насамперед, з так званою «психологічною інсулінорезистентністю» хворих, які будь-якими шляхами намагаються уникнути терапії інсуліном, та лікарів, які не переконані у необхідності саме цього методу лікування (HuntL. etal., 1997; PeyrotM. etal., 2005; HaqueM. etal., 2005; PolonskyW. etal., 2005; SnoekF. etal., 2006; MeeceJ., 2006). Враховуючи це, існує актуальна проблема розробки чітких критеріїв своєчасного призначення інсулінотерапії, яка при її ранньому використанні допомагає забезпечити більш тривалий період залишкового функціонування β-клітин підшлункової залози, зменшити дозу пероральних цукрознижуючих препаратів при комбінованій терапії (завдяки ефекту потенціювання фармакологічної дії) та в такий спосіб послабити ступінь прояву їх можливих побічних ефектів (Зуєва Н.О., 2000; Боднар П.М., 2005; Тронько М.Д., 2006; Сергієнко О.О., 2006; Хворостінка В.М., 2006; Паньків В.І., 2007). Крім того, на певному етапі терапії похідними сульфонілсечовини спостерігається вторинна сульфаніламідна неадекватність, що спричиняє необхідність екзогенного введення інсуліну (Генделека Г.Ф., 2000; Балаболкин М.И. і співавт., 2000). Це можна пояснити тим, що тривале застосування похідних сульфонілсечовини при неадекватному метаболічному контролі потенціює глюкозотоксичність, яка, у свою чергу, стимулює апоптоз клітин інсулінопродукуючого апарату підшлункової залози. Необхідно також зазначити, що похідні сульфонілсечовини, які широко використовуються для лікування ЦД 2 типу, стимулюючи виділення інсуліну, викликають ендогенну гіперінсулінемію, що є атерогенною. Екзогенне ж введення інсуліну при ЦД 2 типу не викликає процесів атерогенезу і не має негативних судинних ефектів, що є дуже важливим для хворих, у яких уже під час виявлення захворювання наявні певні судинні ускладнення ЦД (UKPDSGroup, 1998).
Відомо, що ЦД 1 та 2 типів включає одні й ті ж стадії захворювання – від відсутності інсулінової залежності до наявності такої, проте тривалість цих періодів значно відрізняється. Не викликає сумніву участь генетичних механізмів та факторів зовнішнього середовища в розвитку обох типів захворювання. Результати вітчизняних та закордонних досліджень свідчать про роль спадкового компоненту в детермінації розвитку абсолютної інсулінової недостатності при ЦД 2 типу (PolonskyK.S., 1996; LevchenkoT.P. etal., 1997; Генделека Г.Ф., 2001; Штан-дель С.А. і співавт., 2001; TuomiT., 2005). Так існує припущення, щов популяції збільшилась частота генного комплексу схильності до абсолютної інсулінової недостатності внаслідоквведення в широку практику інсулінотерапії. Остання призвела до подовження тривалості життя хворих на ЦД 1 типу і здатності залишати нащадків, у яких існує можливість підвищеної частоти зустрічаємості комплексу генів схильності як до 1-го, так і 2-го типів ЦД (ErbeyJ.R. etal., 1998; Штандель С.А. і співавт., 2001; XuP. etal., 2007). Проте до сьогодні відсутні чіткі маркери, за допомогою яких уже під час встановлення діагнозу ЦД можна було б прогнозувати швидкість еволюції захворювання в кожного конкретного хворого для призначення йому найбільш оптимального лікування. Виходячи з цього, доцільним є напрямок дослідження наявності міцно асоційованих з ЦД 1 типу генів у хворих на ЦД 2 типу з інсулінозалежністю.
Зважаючи на аутоімунний генез деструкції панкреатичних β-клітин при ЦД 1 типу, особливу увагу привертають дослідження останніх років про ймовірність участі локусу PTPN22, який кодує фермент тирозинфосфатазу, в негативному контролі каскаду Т-клітинних реакцій, які забезпечують імунний гомеостаз (SheJ.X. etal., 1998; AlonsoA. etal., 2004). Визначено асоціацію ЦД 1 типу та поліморфізму С→Т1858Т гену тирозинфосфатази (PTPN22), який пов’язаний з розвитком процесів аутоімунної агресії проти β-клітин підшлункової залози (ZhengW. etal., 2005; Федець М. і співавт., 2006). Даний поліморфізм полягає в заміщенні цитозину (С) на тимін (Т) в положенні 1858. Вищенаведене дозволяє тестувати дану мутацію для оцінки участі генів, асоційованих з ЦД 1 типу, в розвитку абсолютної інсулінової недостатностіу хворих на ЦД 2 типу. На популяції міста Харкова дослідженнями Федець М. та співавт. (2006) підтверджено існування зв’язку між відповідним поліморфізмом С→Т1858Т гену PTPN22 та ЦД1 типу, що обумовлює актуальність дослідження саме цього гену для виділення групи хворих із генетично детермінованою високою швидкістю розвитку абсолютної інсулінової недостатностіза умов ЦД 2 типу.
На теперішній час розроблені алгоритми лікування ЦД 2 типу (American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, 2006), проте немає чітких критеріїв відносно вибору одного з трьох варіантів терапії на етапі неможливості досягнення компенсації вуглеводного обміну за допомогою модифікації способу життя та застосування метформіну. Усі лікарі-ендокринологи зустрічаються у своїй практиці як із хворими, яким уже через кілька років необхідно призначати інсулінотерапію внаслідок декомпенсації вуглеводного обміну, так і з пацієнтами, які протягом тривалого часу (20-30 років) мають задовільну компенсацію стану, використовуючи пероральні цукрознижуючі препарати. Саме проблемі визначення факторів, які можуть впливати на тривалість спонтанної еволюції ЦД 2 типу, присвячена дана робота. Прогнозування швидкості розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу під час маніфестації захворювання дозволить виділяти хворих, які потребують найбільш раннього призначення інсулінотерапії (спочатку базального в комбінації з пероральними цукрознижуючими препаратами) для «контролю» вуглеводного обміну, а не «для виживання» (ВООЗ, 1999). Призначення інсулінотерапії хворим на етапі неефективності лікування метформіном дозволить подовжити спонтанну еволюцію ЦД 2 типу та затримати прогресування діабетичних ускладнень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» в рамках НДР: «Оптимізація засобів вторинної та третинної профілактики судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу з урахуванням його гетерогенності» № держреєстрації 0104U002203.
Мета і завдання дослідження. Мета дослідження – визначити фактори ризику раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу, залежно від характеру перебігу захворювання, і обґрунтувати алгоритм диференційованої терапії, спрямованої на гальмування спонтанної еволюції ЦД.
Основні завдання дослідження:
1. Дослідити значення дисглікемії, дисліпідемії та асоційованих із ними кардіо-васкулярних порушень на момент обстеження та в анамнезі захворювання для розвитку інсулінової залежності в осіб, хворих на ЦД 2 типу.
2. Виявити генетичну схильність хворих на ЦД 2 типу до раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності шляхом аналізу родоводів пацієнтів.
3. Визначити наявність поліморфізму С→Т1858Т генуPTPN22 (тирозинфосфатази), який асоційований з аутоімунною деструкцією панкреатичних β-клітин, у хворих на ЦД 2 типу з відносною та абсолютною інсуліновою недостатністю; оцінити його патогенетичне значення в еволюції захворювання.