В табл. 7 перечислены оправдавшие себя БАП бронхорасширяющего действия для неотложного лечения. Тербуталин, альбутерол и битолтерол не выпускаются в растворах для использования в компрессорных распылителях, хотя дозированные ингаляторы с этими препаратами вполне доступны. Фенотерол и карбутерол не выпускаются. Хотя подкожные инъекции эпинефрина (адреналина) и тербуталина широко используются в ОНП, этот метод лечения в настоящее время не считается достаточно эффективным; кроме того, он связан с многочисленными системными побочными эффектами. Парентерального введения БАП следует избегать у больных старше 40 лет. Не следует также применять продолжительное внутривенное введение изопротеренола.
Таблица 7. р-Адренергические бронходилататоры, применяемые при острой астме
| Доза | Продолжитель- | Дозированные | |
| ность действия | интервалы | ||
| Подкожное введение1 | |||
| Эпинефрин | 0,3 мг | 4 ч | 20 мин х 3 |
| Тербуталин сульфат | 0,25 мг | 4-6 ч | 20 мин х 3 |
| Аэрозольное введение | |||
| Изоэтарин мезилат | 2,5-5,0 мг | 3-4 ч | Зч |
| Метапротеренол сульфат | 10-15 мг | 3-5 ч | Зч |
1 Не является предпочтительным методом введения; его использование следует ограничить у детей и подростков. Избегать применения этого метода у больных старше 40 лет, а также у лиц с гипертензией или ИБС в анамнезе.
Теофиллин
До недавнего времени внутривенное введение теофиллина было первоочередным мероприятием у больных с острой астмой. Но такой подход был изменен после проведения исследований, показавших, что при острой астме теофиллин расширяет бронхи в меньшей степени, чем БАП. Более того, теофиллин в комбинации с ингалируемыми БАП, по-видимому, повышает токсичность, но не эффективность лечения. Хотя его эффективность остается противоречивой, ясно, что при острой астме лучше всего начинать лечение с распыляемых бета-2-адренергических препаратов. Это не означает, что теофиллин следует изъять из схемы лечения. Действительно, поскольку многим астматикам требуется госпитализация с проведением комбинированной медикаментозной терапии, включение в схему теофиллина вполне рационально. Теоретически это объясняется более продолжительным бронхорасширяюшим эффектом с распространением последнего на мелкие дыхательные пути, что особенно важно в тех случаях, когда слизистые пробки препятствуют проникновению распыляемого препарата; кроме того, теофиллин повышает физическую выносливость дыхательных мышц.
Фармакология
В течение многих лет бронхорасширяющее действие теофиллина рассматривалось как следствие ингибирования фосфодиэстеразы (что предупреждает деградацию циклического АМФ). Однако более углубленные исследования показали, что это не так; механизм действия теофиллина остается неизвестным. Основной метаболизм теофиллина происходит в печени (90 %) с помощью двух различных оксидаз. Остатки теофиллина в неизмененном виде выделяются почками. Теофиллин оказывает многообразное положительное влияние на легочную физиологию. Четко установлена пропорциональная сывороточной концентрации препарата бронходилатация. Кроме того, теофиллин увеличивает сократимость и мышечную выносливость диафрагмы (а возможно, и других дыхательных мышц), повышая тем самым механическую эффективность, в результате чего мышечное утомление наступает в более отдаленные сроки. К другим эффектам теофиллина относятся стимуляция мукоцилиарного клиренса, повышение активности дыхательного центра, ингибирование высвобождения медиаторов, увеличение сократимости миокарда, усиление желудочной секреции и увеличение диуреза.
В то же время достаточно хорошо описана токсичность теофиллина. Наиболее часто наблюдаемым побочным эффектом является раздражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, боли в желудке, диарея). Нередки также головная боль, общая Нервозность, бессонница и синусовая тахикардия. Более серьезные побочные эффекты, такие как спутанность сознания, перевозбуждение, судорожные припадки и аритмии, встречаются относительно редко при концентрации теофиллина в сыворотке крови более 40 мкг/мл. Симптоматическая интоксикация теофиллином при сывороточной концентрации препарата более 40 мкг/мл лечат перорально назначаемым древесным углем (30 г каждые 2 часа в четыре приема). В отдельных случаях приходится прибегать к гемоперфузии через древесный уголь.
Концентрация теофиллина в крови
Как и благоприятный эффект бронходилатации, побочные эффекты теофиллина связаны с его сывороточной концентрацией. Ввиду высокой вариабельности метаболизма теофиллина (печеночный клиренс) зависимость дозы препарата от его уровня в сыворотке крови непредсказуема. Осторожный врач всегда тщательно контролирует концентрацию теофиллина в крови, пока не наступит стабильное улучшение состояния больного и не выявятся какие-либо симптомы, предполагающие изменение терапии. Теофиллин имеет узкий терапевтический диапазон; его терапевтическая концентрация в сыворотке составляет 10—20 мкг/мл. У некоторых больных улучшение может наблюдаться при уровне ниже 10 мкг/мл. Токсичность теофиллина возрастает при его концентрации выше 20 мкг/мл, но становится заметной уже при более низких концентрациях, иногда ниже терапевтического уровня. В острых ситуациях наиболее безопасным подходом является поддержание концентрации препарата в диапазоне от 10 до 15 мкг/мл.
Многие факторы изменяют метаболизм теофиллина, воздействуя на печеночные оксидазы. Снижение клиренса теофиллина (повышение его концентрации в крови) ассоциируется с заболеванием печени, застойной сердечной недостаточностью, легочным сердцем, вирусной респираторной инфекцией с высокой температурой тела, а также со старческим возрастом и применением циметидина, эритромицина, пероральных контрацептивов и аллопуринола. Наоборот, увеличение клиренса теофиллина (снижение его концентрации в крови) отмечается при курении сигарет, приеме фенобарбитала и фенитоина, при значительном потреблении жаренного на углях мяса и усиленном выделении из организма факторов, снижающих клиренс препарата.
Дозировка теофиллина
Углубленное изучение фармакокинетики теофиллина позволило разработать рациональные рекомендации по его дозировке. Поскольку положительные эффекты препарата прямо связаны с его концентрацией в крови, желательно поддержание постоянной терапевтической концентрации у больного. Это требует применения ударной дозы теофиллина (для установления его уровня в крови) с немедленной последующей инфузией. Разумеется, правильное использование теофиллина требует от врача осведомленности в отношении предшествующего введения препаратов, а также клинической оценки факторов, способных изменить метаболизм теофиллина.
Кортикостероиды
Кортикостероиды высокоэффективны при астме; они составляют основу лечения тяжелых астматических приступов. Хотя механизм их действия остается неизвестным, предполагается, что стероиды оказывают благоприятное действие, восстанавливая чувствительность к бета-адренергетикам и уменьшая воспаление. Общепринято считать, что их действие после внутривенного введения начинается не ранее чем через 6—8 часов. Однако, как показывают недавние исследования, улучшение состояния больного может наступить уже через час после введения кортикостероидов, возможно, в результате улучшения чувствительности к бета-адренергетикам. В отношении использования кортикостероидов остается немало противоречий. Нижеследующие рекомендации отражают один из подходов к лечению астмы этими препаратами.
Кортикостероиды должны быть немедленно применены в ОНП у всех астматиков, которые в настоящее время принимают (или недавно принимали) эти препараты. Они также назначаются больным, обнаруживающим какой-либо из угрожающих признаков тяжелой астмы (см. табл. 5), а также больным, у которых не наблюдается объективного улучшения легочной функции (см. табл. 6) после начального аэрозольного лечения бронходилататорами. Хотя существуют значительные разногласия в отношении оптимальной дозы кортикостероидов (с колебаниями от 100 до 4000 мг гидрокортизона в качестве эквивалента в первые 24 часа), разумным и эффективным представляется начальное введение внутривенного болюса метилпреднизолона (от 60 до 80 мг). После болюса больному дают 15—20 мг препарата каждые 6 ч до восстановления функции дыхательных путей до уровня, близкого к исходному. Последующее уменьшение количества назначаемого перорально препарата до одной утренней дозы зависит от состояния больного и его истории заболевания. Поскольку кортикостороидные аэрозоли могут оказывать раздражающее действие при приступе астмы, их применения следует избегать.
Антихолинергические препараты
Растения, содержащие антихолинергические алкалоиды, использовались для курения сотни, если не тысячи, лет с целью лечения респираторных расстройств. В последние годы антихолинергетики были вновь открыты как сильные бронходилататоры, применяемые у больных с астмой и другими формами обструктивного заболевания легких. Хотя в сравнительных исследованиях бронхорасширяющей способности антихолинергетиков и бета-адренергических агонистов были получены противоречивые результаты, оказалось, что комбинированное применение этих препаратов дает дополнительный положительный эффект. Повидимому, это действительно так, ведь места действия обоих препаратов различны: антихолинергетики действуют на крупные, центральные бронхи, а бета-адренергетики — на более мелкие.