Министерство образования Российской Федерации
Пензенский Государственный Университет
Медицинский Институт
Кафедра Токсикологии
Зав. кафедрой д.м.н., -------------------
Доклад
на тему:
«Отравление фенотиазинами и литием»
Выполнила: студентка V курса ----------
Проверил: к.м.н., доцент -------------
Пенза
2008
I. Фенотиазины
1. Явная передозировка
2. Лечение
II. Литий
1. Фармакологические свойства
2. Патофизиология
3. Острая интоксикация литием
4. Хроническая интоксикация литием
Литература
I. Фенотиазины
Фенотиазины — это группа нейролептических препаратов с выраженным антипсихотическим действием. Их прототипом является хлорпромазин (торазин), однако в настоящее время выпускается уже более 30 фенотиазинов. Они имеют трициклическую структуру, аналогичную таковой бутирофенонов, тиоксантинов, дибензодиазепинов и трициклических антидепрессантов, а также общие фармакологические свойства. При пероральном введении эти препараты всасываются неравномерно и непредсказуемо. При передозировке непереваренные таблетки могут надолго задерживаться в кишечнике, поскольку они подавляют перистальтику. Их можно обнаружить на рентгенограмме брюшной полости. Всосавшиеся фенотиазины прочно связываются с мембранами и белками, а также проявляют липофильные свойства, накапливаясь в легких, головном мозге и других тканях. Объем их распределения составляет 22 л/кг; таким образом, доля общей дозы в кровотоке невелика, поэтому применение методов диализа при удалении препарата из организма малоэффективно. Типичный период полураспада составляет 10—24 часа, а эффекты фенотиазинов могут сохраняться в течение нескольких дней. Фенотиазины метаболизируются главным образом в печени путем глюкуронидирования и сульфоксидирования. Менее 1 % экскреции приходится на почки. Некоторые метаболиты также обладают фармакологической активностью.
Считается, что благоприятное действие фенотиазинов на ЦНС обусловлено их антагонизмом по отношению к допамину, однако, кроме того, они снижают в ЦНС синтез катехоламинов. К дополнительным эффектам относятся снижение порога эпилептических припадков, подавление стволовых вазомоторных рефлексов и рвоты, блокада альфа-адренергических рецепторов и реабсорбции норадреналина в синапсах, а также антигистаминные и антихолинергические свойства.
Хотя при передозировке возможно возникновение жизнеугрожающей интоксикации, это наблюдается сравнительно редко, вероятно, потому, что задокументированные летальные дозы могут в 300 раз превышать терапевтические. Гораздо чаще отмечаются побочные эффекты при терапевтическом применении препаратов или при злоупотреблении ими. Наиболее часто наблюдаются экстрапирамидные эффекты. К острым относятся три типа реакций: 1) синдром Паркинсона с ригидностью и тремором в покое; 2) акатизия, т. е. постоянная подвижность и беспокойство; 3) острые дистонические реакции с гримасами, кривошеей, затрудненным глотанием, дизартрией, тризмом, окулогирным кризом или другими причудливыми движениями, связанными с экстрапирамидной системой, которые часто путают с симуляцией или истерией. Общие дистонические реакции и окулогирные кризы чаще возникают у детей. У взрослых проявления обычно ограничиваются лицевыми и туловищными симптомами. Дистонические реакции быстро купируются внутривенным введением дифенгидрамина или бензтропина. Поздняя дискинезия (стереотипные непроизвольные сосательные и причмокивающие движения губ) и околоротовой ("кроличий") синдром возникают после продолжительной терапии. Кроме того, при терапевтическом применении фенотиазинов часто наблюдаются ортостатическая гипотензия, обусловленная выраженным альфа-блокирующим действием препаратов на сосудистые рецепторы; она может вызвать обморок. Нарушения терморегуляции (гипотермия или гипертермия) часто наблюдаются как при терапевтических, так и при токсических дозах. У пациентов, не защищенных от климатических воздействий, возможны глубокая гипотермия или тепловой удар.
Наиболее опасным осложнением при использовании фенотиазинов является нейролептический злокачественный синдром, развивающийся постепенно в течение нескольких дней, обычно вследствие хронического лечения (чаще всего галоперидолом или фторфеназином), но иногда и после единственной дозы. Встречается он менее чем у 1 % пациентов, принимающих нейролептики. Неустойчивое или подавленное психическое состояние прогрессирует до комы и экстрапирамидных симптомов с характерной генерализованной ригидностью мышц и повышением температуры, что в конечном итоге приводит к гипертермии с высокой смертностью. Лечение заключается в обычных приемах понижения температуры тела с пероральным или парентеральным введением дантроленнатрия.
1. Явная передозировка
Летальная доза принятых внутрь фенотиазинов варьирует от 15 до 150 мг/кг, причем наблюдается широкий и непредсказуемый разброс индивидуальной чувствительности к ним. Эти препараты обладают выраженным антихолинергическим действием, которое может привести к тахикардии, гипертермии и ослаблению перистальтики. Их блокирующее альфа-адренергическое действие обусловливает расширение сосудов и возникновение гипотензии. Блокировка фенотиазинами реабсорбции норадреналина в синапсах вызывает адренергическую стимуляцию, сужение зрачков, а иногда и аритмии. Кроме того, эти препараты обладают хинидиноподобными свойствами, стабилизирующими мембраны и угнетающими миокард, которые вызывают увеличение интервалов P—R и Q—T, а также изменение сегмента ST и зубца Т. Наблюдаются наджелудочковая и желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и предсердно-желудочковая диссоциация. При острой передозировке возможны экстрапирамидные реакции. При приеме внутрь большого количества фенотиазинов наблюдается кома, и хотя в эксперименте эти препараты понижают порог эпилептических судорог, возникновение судорог, по-видимому, является редкостью в описанных случаях. Фенотиазины усиливают угнетение ЦНС, вызванное любой аналгезией, седативными и антигистаминными препаратами или алкоголем. Иногда наблюдается угнетение дыхания.
Диагностика передозировки фенотиазинов должна основываться на перечисленных выше клинических проявлениях при наличии в анамнезе доступа к этим препаратам. Аналогичные клинические симптомы или ЭКГ-изменения могут вызывать и другие препараты, например бутирофеноны, карбонат лития, другие нейролептики и трициклические антидепрессанты. Важно не просмотреть данный диагноз у пациентов (особенно у детей), принимавших фенотиазины от тошноты и рвоты или как седативные средства. Токсикологический скрининг здесь бесполезен; его точность низка, концентрация препарата слабо коррелирует с интоксикацией, а результаты можно получить только через день или даже позднее, т. е. когда клинический кризис уже минует. Быстрое подтверждение диагноза может дать анализ мочи (тест с фенистиксом): если в ней присутстсвуют фенотиазины, то зонд буреет, а затем светлеет до исходного оттенка после добавления 20NH2SO4. В большинстве случаев, однако, лечение обычно бывает симптоматическим и неспецифично для принятого лекарства.
2. Лечение
Основу лечения составляет консервативная поддерживающая терапия. Проглоченные таблетки можно удалить с помощью вызванной ипекакуаной рвоты, но поскольку фенотиазины обладают противорвотными свойствами, может потребоваться и промывание желудка. Попытки опорожнения желудка больного любым из этих способов, вероятно, неоправданны, если препарат принят внутрь более часа назад или в относительно небольшом количестве; в таких ситуациях достаточно перорального введения только активированного угля без опорожнения желудка. Оставшиеся интактными таблетки иногда заметны на рентгенограмме брюшной полости, хотя и отрицательный результат на пленке не исключает их присутствия в пищеварительном тракте. Нейтрализовать их действие помогают активированный уголь и слабительные. При серьезной передозировке активированный уголь следует давать каждые несколько часов, пока стул не станет черным. Необходим тщательный контроль состояния дыхания; у всех пациентов с притуплённой чувствительностью проводятся анализ газов артериальной крови и (по показаниям) интубация. Тахикардия и большинство других антихолинергических симптомов не нуждаются в лечении. Осуществляется ЭКГ-мониторинг. Хотя серьезные желудочковые аритмии редки, их можно скорректировать либо электроимпульсной терапией, либо антиаритмическими препаратами, не обладающими способностью фенотиазинов стабилизировать мембраны. Поэтому следует избегать назначения таких препаратов, как прокаинамид и хинидин. Теоретически препаратом выбора является фенитоин, хотя специально он никогда не изучался в этом качестве, а в эксперименте может усиливать желудочковую тахикардию при других типах отравлений. В подобных случаях, вероятно, лучшим препаратом выбора является лидокаин. Ввиду большого объема распределения фенотиазинов проведение диализа при удалении препарата нецелесообразно.
Гипотензию вначале лучше всего лечить внутривенными растворами. Если с их помощью не удается восстановить адекватную перфузию (что определяется по жизненно важным параметрам, диурезу, по данным чрескожной оксиметрии и других тестов), то применяются катехоламины с сильным альфа-адренергическим действием (например, левартеренол или допамин в высоких дозах). Назначения препаратов с выраженными сосудорасширяющими свойствами (таких, как изопротеренол и добутамин) следует избегать, в частности, по той причине, что изопротеренол способен повысить электрическую нестабильность сердца. Применение адреналина теоретически сопряжено с определенным риском, так как фенотиазины блокируют его альфа-адренергические эффекты, оставляя сосудорасширяющие и аритмогенные бета-адренергические эффекты некомпенсированными. Однако такой вывод не подтвержден ни литературными данными, ни экспериментами или клиническими наблюдениями.