Патогенез некроза (стр. 5 из 6)

Фагоцитоз апоптотических клеток или телец окружающими здоровыми клетками, или паренхиматозными, или макрофагами. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

Фагоцитоз апоптотических телец макрофагами или другими клетками активируется рецепторами на этих клетках, которые захватывают и поглощают апоптотические клетки. Одним из таких рецепторов на макрофагах является рецептор витронектина, который является b₃-интегрином и активирует фагоцитоз апоптотических нейтрофилов.

Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез) и метаморфоза.Несмотря на то, что при эмбриогенезе апоптоз не всегда является отражением “запрограммированной смерти клетки”, это определение апоптоза широко используется различными исследователями.

Гормон-зависимая инволюция органов у взрослых, например, отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезия фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации.

Удаление некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции

Гибель отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли.

Гибель клеток иммунной системы, как В-, так и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, а также гибель аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе.

Патологическая атрофия гормон-зависимых органов, например, атрофия предстательной железы после кастрации и истощение лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами.

Патологическая атрофия паренхиматозных органов после обтурации выводных протоков, что наблюдается в поджелудочной и слюнных железах, почках.

Гибель клеток, вызванная действием цитотоксических Т-клеток, например, при отторжении трансплантата и болезни “трансплантат против хозяина”.

Повреждение клеток при некоторых вирусных заболеваниях, например, при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени как тельца Каунсильмана.

Гибель клеток при действии различных повреждающих факторов, которые способны вызвать некроз, но действующих в небольших дозах, например, при действии высокой температуры, ионизирующего излучения, противоопухолевых препаратов.

Регуляция апоптоза

Апоптоз это генетически контролируемая смерть клетки. В настоящее время выявлено большое число генов, которые кодируют вещества, необходимые для регуляции апоптоза. Многие из этих генов сохранились в ходе эволюции - от круглых червей до насекомых и млекопитающих. Некоторые из них обнаруживаются также в геноме вирусов. Таким образом, основные биохимические процессы апоптоза в разных экспериментальных системах (в основном исследования ведутся на круглых червях и мухах) являются идентичными, поэтому результаты исследований можно прямо переносить на другие системы (например, организм человека).

Апоптоз может регулироваться:

- внешними факторами,

- автономными механизмами.

А. Воздействие внешних факторов.

Апоптоз может регулироваться действием многих внешних факторов, которые ведут к повреждению ДНК. При невосстановимомповреждении ДНК путем апоптоза происходит элиминация потенциально опасных для организма клеток. В данном процессе большую роль играет ген супрессии опухолей р53. К активации апоптоза также приводят вирусные инфекции, нарушение регуляции клеточного роста, повреждение клетки и потеря контакта с окружающими или основным веществом ткани. Апоптоз — это защита организма от персистенции поврежденных клеток, которые могут оказаться потенциально опасными для многоклеточного организма.

При стимуляции тканей каким-либо митогеном ее клетки переходят в состояние повышенной митотической активности, которая обязательно сопровождается некоторой активацией апоптоза. Судьба дочерних клеток, выживут ли они или подвергнутся апоптозу, зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза:

ингибиторы включают факторы роста, клеточный матрикс, половые стероиды, некоторые вирусные белки;

активаторы включают недостаток факторов роста, потеря связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующая радиация.

При воздействии активаторов или отсутствии ингибиторов происходит активация эндогенных протеаз и эндонуклеаз. Это приводит к разрушению цитоскелета, фрагментации ДНК и нарушению функционирования митохондрий. Клетка сморщивается, однако мембрана ее остается интактной, но повреждение ее приводит к активации фагоцитоза. Погибшие клетки распадаются на небольшие окруженные мембраной фрагменты, которые обозначаются как апоптотические тельца. Воспалительная реакция на апоптотические клетки не возникает.

В. Автономный механизм апоптоза.

При развитии эмбриона различают три категории автономного апоптоза: морфогенетический, гистогенетический и филогенетический.

Морфогенетический апоптозучаствует в разрушении различных тканевых зачатков. Примерами являются:

- разрушение клеток в межпальцевых промежутках;

гибель клеток приводит к разрушению избыточного эпителия при слиянии небных отростков при формировании твердого неба.

- гибель клеток в дорсальной части нервной трубки во время смыкания, что необходимо для достижения единства эпителия, двух сторон нервной трубки и связанной с ними мезодермы.

Нарушение морфогенетического апоптоза в этих трех локализациях приводят к развитию синдактилии, расщеплению твердого неба и spina bifida соответственно.

Гистогенетический апоптоз наблюдается при дифференцировке тканей и органов, что наблюдается, например, при гормональнозависимой дифференцировке половых органов из тканевых зачатков. Так, у мужчин клетками Сертоли в яичках плода синтезируется гормон, который вызывает регрессию протоков Мюллера (из которых у женщин формируются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища) путем апоптоза.

Филогенетический апоптоз участвует в удалении рудиментарных структур у эмбриона, например, пронефроса.

При различных состояниях может наблюдаться как ускорение, так и замедление апоптоза. Несмотря на то, что апоптоз может быть активирован различными факторами, характерными для определенных типов клеток, однако конечный путь апоптоза регулируется точно установленными генами и является общим, независимо от причины активации апоптоза.

Все факторы, усиливающие или ослабляющие апоптоз, могут действовать

— прямо на механизм гибели клетки,

— опосредованно путем влияния на регуляцию транскрипции.

В некоторых случаях влияние этих факторов на апоптоз является решающим (например, при глюкокортикоид-зависимом апоптозе тимоцитов), а в других не имеет особой важности (например, при Fas- и TNF-зависимом апоптозе). В процессе регуляции принимает участие большое количество веществ, наиболее изученными из них являются вещества из семейства bcl-2

Bcl-2 ген впервые был описан как ген, который транслоцируется в клетках фолликулярной лимфомы и ингибирует апоптоз. При дальнейших исследованиях оказалось, что Bcl-2 является мультигеном, который обнаруживается даже у круглых червей. Также гомологичные гены были обнаружены в некоторых вирусах. Все вещества, относящиеся к данному классу делятся на активаторы и ингибиторы апоптоза.

Кингибиторам относятся: bcl-2, bcl-xL, Mcl-1, bcl-w, аденовирусный E1B 19K, Эпштейн-Барр-вирусный BHRF1.

К активаторам относятся bax, bak, Nbk/Bik1, Bad, bcl-xS.

Члены этого семейства взаимодействуют друг с другом. Одним из уровней регуляции апоптоза является взаимодействие белок-белок. Белки семейства bcl-2 формируют как гомо- так и гетеродимеры. Например, bcl-2-ингибиторы могут образовать димеры bcl-2-активаторами. Таким образом жизнеспособность клеток зависит от соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза. Например, bcl-2 взаимодействует с bax, при этом при преобладании первого жизнеспособность клетки повышается, при избытке второго — уменьшается. К тому же белки семейства bcl-2 могут взаимодействовать с белками, не относящимися к этой системе. Например, bcl-2 может соединятся с R-ras, который активирует апоптоз. Другой белок, Bag-1, усиливает способность bcl-2 ингибировать апоптоз.

В настоящее время принято считать, что гены, участвующие в регуляции роста и развития опухолей (онкогены и гены-супрессоры опухолей), играют регулирующую роль в индукции апоптоза. К ним относятся:

bcl-2 онкоген, который ингибирует апоптоз, вызванный гормонами и цитокинами, что приводит к повышению жизнеспособности клетки;

белок bax (также из семейства bcl-2) формирует димеры bax-bax, которые усиливают действие активаторов апоптоза. Отношение bcl-2 и bax определяет чувствительность клеток к апоптотическим факторам и является “молекулярным переключателем”, который определяет, будет ли происходит рост или атрофия ткани.