Хронический гепатит (ХГ) – хроническое воспалительное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, морфологически характеризующееся дистрофией и некрозами гепатоцитов, воспалительной инфильтрацией с преобладанием лимфоцитов преимущественно портальных трактов, фиброзом.
В 1994 г. на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе была принята новая классификация хронического гепатита:
Хронический гепатит В и D
Аутоиммунный гепатит
Криптогенный гепатит (хронический гепатит неклассифицированный как вирусный или аутоиммунный)
Хронический наследственный гепатит:
а) при недостаточности α1-антитрипсина
б) при болезни Вильсона-Коновалова
Современная классификация хронического гепатита требует от клиницистов и патоморфологов учитывать три категории его оценки: этиологический фактор, степень активности процесса, стадию заболевания.
Следует также отметить, что в настоящей классификации отсутствует хронический алкогольный гепатит, включенный в Международной классификации болезней (МКБ) в состав хронической алкогольной болезни (печеночной формы).
Среди различных этиологических вариантов первичных ХГ наибольшее значение придается вирусным гепатитам В, В и D, С. При этом следует помнить, что перечень вирусных форм этим не ограничивается. Появились публикации о ХГ G, E и даже А, что ранее полностью отрицалось.
Для определения этиологии ХГ патоморфологи используют прямые и непрямые (косвенные) морфологические маркеры – совокупность изменений в клетках и тканях органа, которые возникают при внедрении и под воздействием этиологического фактора, а их обнаружение позволяет установить этиологию процесса. К прямым маркерам относят этиологические агенты или их компоненты, выявляемые в тканях (клетках), а к непрямым – характерные для определенной этиологии тканевые или клеточные изменения.
Прямые морфологические маркеры этиологии ХГ
К прямым морфологическим маркерам вирусных ХГ относят частицы вируса и его антигены, для выявления которых необходимо использование электронно-микроскопического, иммуногистохимического и/или иммунофлюоресцентного методов.
При лекарственном и алкогольном ХГ прямые маркеры отсутствуют, а заключение делается на основе анамнестических данных при наличии непрямых маркеров заболевания.
При постановке диагноза аутоиммунного ХГ необходимо учитывать избирательный эффект иммунодепрессивной терапии и обнаружение в сыворотке крови больных высокого уровня иммуноглобулинов и аутоантител, включая антитела к специфическому печеночному протеину (LSP).
При наследственном ХГ, развивающемся преимущественно в младенческом и раннем детском возрасте, могут определяться следующие основные клинико-лабораторные признаки: 1) снижение активности сыворотки против трипсина – недостаточность a1-антитрипсина; 2) чрезмерное накопление меди в различных тканях с концентрацией церулоплазмина в сыворотке крови меньше чем 1:3 ммоль/л – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с первичным дефектом печени (болезнь Вильсона-Коновалова).
I. Вирусные гепатиты:
Среди вирусных гепатитов непрямые маркеры выделены при ХГ В и С, патоморфологическая диагностика остальных форм возможна только при выявлении прямых маркеров.
Для ХГ В морфологическими маркерами являются:
1) “матово-стекловидные” гепатоциты – крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой со смещенным к периферии ядром; при иммуногистохимическом и иммунофлюоресцентном исследовании в их цитоплазме обнаруживается HbsAg;
2) “песочные ядра” – хроматин располагается по периферии, центральная просветленная часть ядра представлена мелкогранулярными эозинофильными включениями; при иммуногистохимическом и иммунофлюоресцентном исследовании в ней обнаруживается HbcAg;
3) тельца Каунсильмена – четко отграниченные гомогенные, эозинофильные образования без ядер или с их остатками, возникающие в результате коагуляционного некроза печеночных клеток;
4) белковая гидропическая дистрофия гепатоцитов до баллонной;
5) очаги колликвационного некроза (фокальные интралобулярные; ступенчатые – очаговые некрозы перипортальных зон печеночных долек, чередующиеся с сохранными участками, как правило, инфильтрированными воспалительными клеточными элементами, периферия печеночной долька и разрушенная пограничная пластинка портального тракта прибретают извитой, ступенчатый вид; мостовидные – протяженные некротические “дорожки”, соединяющие соседние структуры: порто-портальные, порто-центральные, центро-центральные и транслобулярные; субмассивные – некрозы, захватывающие большую часть одной или нескольких долек; массивные – обширные некрозы ткани печени до целой доли);
6) лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток и полиморфноядерных лейкоцитов.
Для ХГ С косвенными морфологическими маркерами являются:
1) сочетание жировой дистрофии гепатоцитов с гидропической (преобладает жировая);
2) тельца Каунсильмена;
3) гетерогенность гепатоцитов;
4) лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов и долек с образованием лимфоидных фолликулов, иногда с реактивными центрами;
5) активация синусоидальных клеток с образованием цепочек лимфоцитов внутри синусоидов;
6) поражение желчных протоков (деструкция, пролиферация, склероз).
II. Аутоиммунный (“люпоидный”) гепатит
Аутоиммунный гепатит (АГ) впервые был описан H.Kunkel с соавт. в 1951 г. у молодых женщин. В связи с частым обнаружением LE-клеточного феномена в сочетании с системными поражениями заболевание было названо “люпоидным” гепатитом.
В сыворотке крови больных обнаруживаются аутоантитела: антиядерные, аутоантитела против мембранных аутоантигенов гепатоцитов, включая LSP. Кроме них выявляются антитела против вирусных антигенов (кори, краснухи). Антиген LSP способен индуцировать реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Доказана связь развития АГ с иммунопатологическими реакциями с участием антигенов HLA-A, HLA-B8, HLA-B12, DRW3 у молодых женщин до 30 лет. Эти данные указывают на роль Х-ромосомы и половых гормонов, главным образом эстрогенов, в патогенезе АГ. При этой форме ХГ эффективна иммунодепрессивная терапия.
Морфологическими маркерами АГ являются:
1. частое обнаружение LE-клеточного феномена – полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги с внутрицитоплазматическим фагоцитированным поврежденным клеточным ядром;
2. внепеченочные поражения, свойственные системной красной волчанке;
3. выраженная воспалительная инфильтрация печени с преобладанием плазматических клеток;
4. преобладание признаков высокой степени активности с частым развитием мостовидных некрозов;
5. образование гепатоцитами в перипортальных зонах гландулярных (железистых) структур;
6. воспаление мелких желчных протоков и холангиол портальных трактов;
7. лимфоциты инфильтрата нередко образуют в портальных трактах лимфоидные фолликулы;
III. Хронические гепатиты лекарственной этиологии
Медикаменты, вызывающие поражение печени (гепатотоксины), делят на истинные и гепатотоксины идиосинкразии. Истинные гепатотоксины, в свою очередь, подразделяют на две группы: прямого и опосредованного действия. В настоящее время препараты первой группы истинных гепатоксинов не применяются – хлороформ, карботетрахлорид и др. Гепатотоксины опосредованного действия могут быть цитотоксическими, холестатическими и канцерогенными.
Среди гепатотоксинов идиосинкразии одни вещества вызывают в печени аллергические реакции с гранулематозом, эозинофилией и сыпью, другие – альтеративные изменения печени в результате воздействия токсических метаболитов (изониозида, ипрониазида и др.).
Лекарственные поражения могут приводить к развитию любого из известных заболеваний печени. При этом морфологическая картина однотипна и почти не зависит от этиологии. Для постановки диагноза ятрогенного заболевания печени имеют значение анамнез, лабораторный анализ функций печени, доза и длительность приема гепатотоксических препаратов. Галотан, изониозид, ацетоминофен способны вызывать центролобулярные и массивные некрозы печени; альфа-метилдофа – острый или хронический гепатит; альфа-метилдофа, салицилаты, метотрексат, этанол и винилхлорид – хронический гепатит с развитием выраженного фиброза вплоть до цирроза; анаболические и противозачаточные стероиды – холестаз, пелиоз и тромбоз печеночных вен.
Следует также отметить, что практически все лекарственные препараты вызывают адаптационные изменения печени, не сопровождающиеся функциональными нарушениями: гиперплазия гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов, образование липофусцина и гемосидерина.
Морфологическими маркерами лекарственного ХГ являются:
1) жировая дистрофия гепатоцитов;
2) очаги колликвационного некроза вокруг центральных вен;
3) воспалительный инфильтрат со значительным числом эозинофильных лейкоцитов;
4) неспецифические гранулемы;
5) поражение желчных ходов с дистрофическими изменениями их эпителия;
6) холестаз в перипортальных отделах долек;
7) пелиоз – токсическое расширение синусоидов.
IV. Хронические наследственные гепатиты
Патология печени развивается почти при всех видах нарушений обмена веществ, однако выраженные изменения возникают лишь при некоторых наследственных метаболических заболеваниях:
а) Недостаточность a1-антитрипсина:
Определение этого генетического дефекта крайне важно, так как он часто приводит к тяжелым заболеваниям печени, возникающим в младенческом и раннем детском возрасте.
Большая часть гликопротеина a1-антитрипсина синтезируется в гепатоцитах. Этот фермент обнаруживается в зведчатых ретикулоэндотелиоцитах (ЗРЭ), эпителии желчных протоков и др. При недостаточности этого фермента в расширенных цистернах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов накапливаются вещества подобные a1-антитрипсину и обладающие антигенными свойствами. В гистологических препаратах эти вещества выявляются при окраске гематоксилином и эозином в виде эозинофильных “шаров”, положительно окрашивающихся при ШИК-реакции.