Патофизиология опухолевого роста (стр. 3 из 4)

Белок р27 - блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла, связывается с циклином и циклин-зависимой протеинкиназой. Снижение его уровня – прогностически неблагоприятный признак (определяют при диагностике рака молочной железы).

Современные представления о канцерогенезе.

Существует множество теорий канцерогенеза (методическое пособие). Но в конечном итоге результат один - нарушение дифференцировки клеток, неконтролируемый рост - развитие опухоли. Современное представление о канцерогенезе связывают с активацией клеточных онкогенов или инактивацией антионкогенов. Данные гены контролируют пролиферацию, дифференцировку клеток, запускают их деление. Клеточные онкогены кодируют синтез онкобелков. Для того, чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены.

протоонкоген

точечная мутация амплификация транслокация встраивание в геном

(умножение копий) вирусных генов

превращение протоонкогена в клеточный онкоген

повышение синтеза онкопротеина

повышение пролиферации нарушение дифференцировки клеток

злокачественная трансформация

Подавляющее большинство известных рецессивных онкогенов составляют супрессорные гены. Эти генетические элементы в норме осуществляют негативный контроль клеточного деления, регулируют процессы репарации ДНК, запускают механизмы программированной клеточной гибели. Если происходит их инактивация, соответствующий клон приобретает новые качества (ускоренная пролиферация, иммортализация, патологическое накопление мутаций). Эти процессы ускоряют приобретение новых циклических генетических нарушений - возникает цепная реакция, в конечном счете приводящая к образованию опухоли.

Молекулярные аспекты опухолей

Риск возникновения новообразований определяется:

1. Интенсивностью воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.

2. Степенью предрасположенности к опухолям.

Для некоторых локализаций (легкие, пищевод, желудок) ведущую роль принято отдавать канцерогенам. В других случаях (опухоли молочной железы, яичников, мозга) вклад экзогенных воздействий выражен весьма умеренно и развитие онкологической патологии принято объяснять преимущественно генетическими особенностями пациента.

Однако даже "классический" экзогенный рак генетически обусловлен (не все злостные курильщики заболевают раком легких или гортани, чрезмерное УФО повышает риск возникновения новообразований, но в большинстве случаев эффект солнечных лучей ограничивается загаром).

Для развития опухоли, как правило, недостаточно только воздействия, необходимо неблагоприятное сочетание генетических факторов , влияющих на процессы активации и инактивации канцерогенов, эффективность противоопухолевого иммунитета, баланс между делением, дифференцировкой и отмиранием клеток, механизмы репарации ДНК и др.

Появление новообразований явление не одномоментное, в генезе каждой неоплазмы принимают участие как минимум 5-6 относительно независимых мутаций.

Причины повышенной предрасположенности к онкопатологии

1. Мутация унаследована от родителей либо возникла на стадии зиготы de novo- это увеличивает риск онкозаболеваний.

2. Увеличение вероятности возникновения генетических повреждений в сочетании с усиленной канцерогенной нагрузкой. Скорость мутаций повышается при малой эффективности ферментных систем и инактивации мутагенов, ускоренном делении клеток, нарушении систем репарации ДНК.

Дисбаланс клеточной полиферации наблюдается при хронической травме, воспалениях различного генеза, дисгормональных состояниях. Повреждение репарационных систем наблюдается при действии ИР, приеме цитостатиков, наследственных синдромах (атаксия-телеангиэктазия).

3. Неполноценность механизмов распознавания и элиминации мутированных клеток (тяжелые иммунодефициты ассоциированные с появлением опухолей соединительной ткани - саркома Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов). Увеличивать онкологический риск могут аутоимунная патология, возрастная инволюция иммунной системы. У онкологических больных установлена необычная встречаемость некоторых гаплотипов HLA (преобладание DR-HLA гомозигот у пациентов с опухолями).

Наследственные опухолевые синдромы, ассоциированные с возникновением

множественных опухолей

1. Классический пример "семейного рака" - наследственная ретинобластома. Заболевание детского возраста: билатеральность поражения сетчатки, повышенный риск возникновения опухолей молочной железы, легкого, соединительной ткани и нервной системы в зрелом возрасте. Наследственный ген - RB-1 (на 13 q хр.).

2. Синдром Ли-Фраумени: саркомы, опухоли молочной железы, толстой кишки и других органов. Вызывается зародышевой мутацией в супрссорном гене р53 (на хр. 17р).

3. "Наследственный рак" молочной железы BRCA-1 и BRCA-2. Для носителей мутаций в BRCA-1 характерны ранний возраст возникновения (до 40 лет) и сочетание с онкопатологией в яичниках. Мутации в BRCA-2 (хр 13 q) реализуют раковый генотип позже, болеют мужчины и женщины (у мужчин - рак предстательной железы).

4. Наследственный неполипозный рак толстой кишки - ген АРС (хр. 5 q). Характеризуется повторными множественными доброкачественными новообразованиями с тенденцией к малигнизации.

Фенотипические изменения малигнизированной клетки

1. Малигнизированная клетка не имеет многих элементов, определяющих ее специфичность (малигнизация миоцитов ведет к потере мышечными клетками актиновых нитей).

2. Метаболизм злокачественной клетки обеспечивает частое деление малигнизированных клеток, поэтому развивается биохимическая конвергенция: особенности метаболизма злокачественной клетки устраняются сдвигами обмена.

3. Изменения генома включают маргинацию клеточного ядра и его гиперхромазию.

4. Злокачественная клетка продуцирует цитокины в повышенном количестве (факторы клеточного роста).

5. При малигнизации клетки происходит утрата физиологической реакции на действие других цитокинов.

6. Потеря способности злокачественной клеткой к адгезии, она отталкивается в результате изменения трансмембранного потенциала.

7. В злокачественной клетке изменяется содержание К и Мg.

8. Злокачественные клетки способны к делению при очень низком содержании факторов роста в окружающей среде, которые содержатся в крови и вне клеточной жидкости (инсулин, трансферрин, эпидермальный фактор роста). Это связано с изменением обмена веществ. Происходит либо изменение содержания рецепторов к ФР, либо изменение структуры ФР-рецепторов (т.е. они могут возбуждаться без взаимодействия лигандами в виде ФР).

Пути опухолевой экспансии

1. Прорастание в окружающие ткани.

2. Метастазирование – рост опухоли того же гистологического строения на расстоянии от первичного (материнского) новообразования.

Пути метастазирования:

1. Лимфогенный

2. Гематогенный

3. Тканевой (имплантационный)

4. Сочетание нескольких путей последовательно или одновременно

Этапы метастазирования

(лимфогенное и гематогенное)

1. Отделение злокачественной клетки от опухоли

2. Интравазация (инвазия) в стенку сосуда

3. Эмболия опухолевой клетки

4. Имплантация клетки на стенке микрососуда

5. Экстравазация – инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и в окружающую их ткань

6. Пролиферация клетки-метастаза

Факторы, определяющие тропность (избирательность)

метастазирования

1. Особенности крово- и лимфоснабжения

2. Снижение антибластомной резистентности

3. Специфика обмена веществ в органе

4. Положительный хемотаксис.

Системное действие опухоли на организм

Положение о системном действии опухоли на организм сформулировал Шапот В.С. 2 формы действия:

1. Специфическая.

Перепрограмирование генетического аппарата тканей, что ведет к их деспециализации, изменению метаболизма, активности ферментов.

2. Неспецифическая.