: причины, механизмы, виды необратимого повреждения. Некроз. Апоптоз.
Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.
В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Если неблагоприятный фактор действует постоянно то развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.
Смерть клетки - конечный результат ее повреждения, следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций.
Существует два типа клеточной смерти - некроз и апоптоз.
Гипоксия.
Причины:
Уменьшения кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях (атеросклерозе, тромбозе).
Неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности.
Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии, отравлении СО2.
Физические агенты. Относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию, электрический шок.
Химические агенты и лекарства. Глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен. Даже следы известных ядов (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.
Разрушительным действием обладают многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды, гербициды; промышленные и природные факторы (уголь, асбест); социальные факторы: алкоголь, курение, наркотики; высокие дозы лекарств.
Инфекционные агенты. К ним относятся вирусы, риккетсии, бактерии, грибы, простейшие, паразиты.
Иммунные реакции. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.
Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями (отсутствие фермента).
Дисбаланс питания. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.
Существуют четыре внутриклеточные системы, поддерживающие гомеостаз клетки:
· Поддержание целости клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;
· Аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорили-рованием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);
· Синтез ферментов и структурных белков;
· Сохранение единства генетического аппарата клетки.
Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.
Реакция клеток на повреждение зависит от типа, продолжительности действия, тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки (клеточной смерти).
Механизмы повреждения и смерти клетки
1. Образование свободных радикалов (при недостаточном поступлении кислорода в ткани) возникает свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ).
2. Нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитоплазме клеток содержится в очень низких концентрациях по сравнению с внеклеточным. Это состояние поддерживается Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия, интоксикации вызывают увеличение концентрации кальция в цитоплазме, что ведет к активации ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).
3. Недостаточность АТФ ведет к потере целости плазматической мембраны и следовательно к смерти клетки.
4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости. Она возникает при дефиците АТФ, и при активации фосфолипаз. Плазматическая мембрана может быть повреждена прямым воздействием бактериальных токсинов, вирусных белков, комплементом, физическими, химическими агентами.
Различают:
· Ишемическое и гипоксическое повреждение;
· Повреждение, вызванное свободными радикалами, включая активированный кислород;
· Токсическое повреждение.
Ишемическое и гипоксическое повреждение. Чаще обусловлено окклюзией артерий. Основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.
Повреждение клетки, вызванное свободными радикалами. Возникает под воздействием химических веществ, радиации, кислорода, старении клеток, разрушении опухолей макрофагами. Свободные радикалы вступает в реакции с неорганическими и органическими соединениями - белками, липидами и углеводами.
Для повреждения клетки наибольшее значение имеют три реакции, в которые вступают свободные радикалы.
· Свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран, ведущее к повреждение мембран, органелл и самих клеток.
· Окислительное превращение белков. Свободные радикалы вызывают перекрестное связывание аминокислот (метионин, гистидин, цистин, лизин). Разрушает ферменты посредством нейтральных протеаз.
· Повреждение ДНК. Свободные радикалы вступают в реакцию с тимином, входящим в состав ДНК, это ведет к гибели клетки или ее злокачественному превращению.
· Токсическое повреждение. Химические вещества (в виде водорастворимых соединений) могут действовать непосредственно, связываясь с молекулами или органеллами клетки. Например, ртуть связывает сульфгидрильные группы клеточной мембраны и вызывает повышение проницаемости клеточной мембраны и торможение АТФаза-зависимого транспорта. При попадании в организм хлорида ртути в наибольшей степени страдают клетки желудочно-кишечного тракта, почек. Цианид воздействует на ферменты митохондрий. Противоопухолевые химиотерапевтические препараты (в том числе антибиотики) вызывают повреждение клеток посредством цитотоксического действия.
Химические соединения (жирорастворимые) вначале превращаются в токсичные метаболиты, которые затем действуют на клетки-мишени. При этом образуются свободные радикалы.
В классической морфологии нелетальное повреждение клеток называется дистрофией. В большинстве случаев она относится к обратимым повреждениям.
Некроз наряду с апоптозом является одним из двух морфологических выражений смерти клетки.
Апоптоз – это генетически запрограммированная смерть клетки.
Апоптоз является разновидностью смерти клетки, для которой характерна конденсация и фрагментация ДНК.
Основная биологическая роль апоптоза в норме - установление нужного равновесия между процессами пролиферации и гибели клеток, что в одних ситуациях обеспечивает стабильное состояние организма, в других-рост, в третьих-атрофию тканей и органов.
В норме апоптоз имеет место при:
Эмбриогенезе на стадиях преимплантации, имплантации плодного яйца и органогенеза. Исчезновение клеток путем апоптоза хорошо документировано при инволюции Мюллерова и Вольфова протоков, межпальцевых перепонок, при формировании просветов в полостных органах (в сердце).
Атрофии зрелых тканей под влиянием эндокринных органов при росте и старении организма (возрастная атрофия тимуса, возрастная инволюция эндометрия, предстательной железы, молочных желез после прекращения лактации, апоптоз В - и Т-лимфоцитов после прекращения действия на них стимулирующего действия соответствующих цитокинов при завершении иммунных реакций.
Уничтожаются клетки в пролиферирующих клеточных популяциях (эпителий крипт тонкой кишки).
Значение апоптоза в патологии.
Апоптоз клеток воспалительного инфильтрата наблюдается в очагах иммунного (лимфоциты) и гнойного (полиморфно-ядерные лейкоциты) воспаления.
Он развивается в корковых клетках тимуса при воздействии кортикостероидных гормонов и формировании иммунологической толерантности.
Наступает смерть клеток в опухолях, как подвергающихся регрессии, так и с активным ростом клеток.
Наступает смерть иммунных клеток (В, Т-лимфоцитов).
Происходит патологическая атрофия гормонозависимых тканей, (атрофия предстательной железы после кастрации).
Развивается патологическая атрофия паренхиматозных органов после перекрытия протока (поджелудочной железы, околоушной слюнной железы, мочеточника).
Смерть клетки, вызванная цитотоксическими Т-клетками, например отторжение трансплантата.
Гибель клеток при вирусных заболеваниях (вирусном гепатите тельца Каунсильмена).
Клеточная смерть, вызванная различными воздействиями (радиация, высокие, низкие температуры, цитотоксические противоопухолевые препараты, гипоксия).
Механизмы апоптоза.
1. Конденсация хроматина. Обусловлена расщеплением ядерной ДНК. При этом создается характерная для апоптоза картина ядра. Фрагментация ДНК развивается с участием кальций чувствительной эндонуклеазы.
2. Нарушения объема и формы клеток. Они связаны с активностью трансглютаминазы.
3. Фагоцитоз апоптозных телец макрофагами и другими клетками. Обеспечивается рецепторами этих клеток, которые связывают и поглощают апоптозные клетки (на макрофаге им является витронектиновый рецептор δ3-интегрин, который обеспечивает фагоцитоз апоптозных нейтрофилов).