МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
На правах рукопису
Талат Хафіз Сулейман Абу-Кешк
удк:615.28:612.017:616.08
ПОРІВНЯЛЬНИЙ ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ ІМУНОТРОПНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ РЯДУ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ПРИ ТУБЕРКУЛЬОЗІ ЛЕГЕНІВ
14.03.05 – фармакологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття вченого ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Харків – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Науково-дослідному інституті легеневих захворювань, який розташований на базі Азербайджанського медичного університету (м. Баку) Міністерства охорони здоров’я Азербайджанської Республіки, і у Національному фармацевтичному університеті Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ГАНІЄВ Муса Мехті Огли Азербайджанський медичний університет, завідувач кафедри фармакології
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ДИКИЙ Ігор Леонідович Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри мікробіології
доктор біологічних наук, професор КЛІМОВА Олена Михайлівна Інститут загальної та невідкладної хірургії АМН України завідувачка діагностичною лабораторією
Захист відбудеться “ 21 ” березня 2008 р. о ______ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Автореферат розісланий “___” _________________ 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
доктор біологічних наук, професор Л.М.Малоштан
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Останні роки характеризуються розвитком епідемії туберкульозу (ТБ) у ряді країн, різкою зміною перебігу і структури клінічних форм інфекції.
Основним методом лікування ТБ є хіміотерапія, спрямована на знищення мікобактерій туберкульозу (МБТ). Хіміопрепарати, що застосовуються на різних етапах лікування, мають характерні для кожного з них механізми дії. Більшість протитуберкульозних препаратів (ПТП) справляє різноманітну дію на мікробну клітину, чим обумовлюються їх бактеріостатичний і бактерицидний ефекти. Комбінована хіміотерапія ПТП дозволяє запобігти або істотно затримати виникнення лікарсько-стійких штамів МБТ. Проте не можна виключати стан імунітету організму, що відіграє істотну роль у маніфестації туберкульозу.
В останній час ефективність антибактеріальної та симптоматичної терапії туберкульозу значно зменшилася. Зросла частота дисемінованих процесів, почастішали випадки (72,3%) прогресуючого перебігу з гострим початком і масивним бактеріовиділенням, різко збільшилося (до 50%) число хворих з первинною лікарською стійкістю до МБТ. Стійкість до двох препаратів – ізоніазиду і рифампіцину – відзначена у 12% випадків, до трьох – більш ніж у 67,8% випадків.
Окрім резистентності мікобактерій туберкульозу до ПТП, мала ефективність хіміотерапії пов’язана із застосуванням нераціональних лікарських форм антибактеріальних засобів, які не можуть створити їх високу терапевтичну концентрацію на тривалий час в організмі хворого.
Важливим фактором, що впливає на ефективність терапії при туберкульозі, є наявність у хворих тих чи інших дефектів імунної системи. Для раціонального застосування ПТП необхідно враховувати їх дію на неспецифічну резистентність організму та імунітет. У зв’язку із цим великого значення набуває оцінка імуномодулюючого ефекту препаратів, які застосовуються для хіміотерапії туберкульозу при призначенні їх хворим з різними імунодефіцитними станами. Проте у літературі практично немає даних про взаємовплив ПТП і показників імунітету.
Туберкульоз є переважною причиною смертності від інфекційних агентів. Щорічно реєструється з 2 млн. смертельних випадків і 8 млн. нових випадків захворювань. 2 млрд. людей, тобто третя частина населення земної кулі, інфіковані мікобактеріями туберкульозу (МБТ). Число нових випадків впродовж десятиліття від 1990 до 2000 рр. оцінюється в 90 мільйонів. Наведені дані свідчать про те, що туберкульоз набув характеру пандемії.
У сучасних умовах стає усе більш очевидним, що якість життя хворих із туберкульозом є визначеним критерієм сукупної оцінки їх стану та ефективності проведеної терапії.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота є фрагментом планової науково-дослідної тематики Науково-дослідного інституту легеневих захворювань (м. Баку), який розташований на базі Азербайджанського медичного університету МЗ Азербайджанської Республіки (м. Баку, Азербайджан).”Отримання і вивчення нових препаратів із різноманітних химічних груп синтетичного і природного походжння. (No. Державної реєстрації 0106АЗ00790) Здобувач був виконавцем відповідного фрагменту комплексних науково-дослідних тем.
Мета і завдання дослідження. Мета роботи – порівняльне вивчення впливу протитуберкульозних препаратів (рифампіцину, рифабутину, офлоксацину, канаміцину та ізоніазиду) на стан імунологічної реактивності in vitro та in vivo з подальшим встановленням їх імунотропних властивостей для оптимізації лікування туберкульозу.
Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:
Вивчити імунологічні особливості впливу протитуберкульозних засобів при експериментальному туберкульозі легенів у морських свинок і щурів.
Визначити характер і ступінь впливу рифампіцину, рифабутину, офлоксацину, ізоніазиду і канаміцину на показники клітинної і гуморальної ланок імунітету у тварин і людей.
Проаналізувати ефективність протитуберкульозних засобів за впливом їх на кінетичне вираження Т-клітин імунітету у хворих з інфільтративною формою туберкульозу легенів і результатами експерименту у тварин для з'ясування найбільш оптимального протитуберкульозного препарату з імуномодулюючим ефектом.
Вивчити вплив поєднаного застосування рифампіцину, рифабутину, офлоксацину, ізоніазиду і канаміцину на показники імунітету при експериментальному туберкульозі.
Об’єкт дослідження. Імунотропна активність протитуберкульозних препаратів та їх комбінацій; показники, що характеризують імунну систему.
Предмет дослідження. Протитуберкульозні препарати – рифампіцин, рифабутин, офлоксацин, ізоніазид, канаміцин, а також їх комбінації.
Методи дослідження. При виконанні дисертаційної роботи були використані імунологічні, клінічні методи дослідження, а також методи математичної статистики.
Наукова новизна. Вперше в експерименті та клініці проведений порівняльний аналіз імунотропних властивостей протитуберкульозних препаратів – рифампіцину, рифабутину, офлоксацину, канаміцину та ізоніазиду з метою оптимізації терапії хворих на туберкульоз, у яких спостерігається імунодефіцит. Проведено фенотипування клітин, що дозволило визначити не тільки кількість окремих субпопуляцій, але й вміст у них активованих клітин. Вивчено експресію активаційних молекул на поверхні Т-лімфоцитів та їх регуляторних субпопуляцій. Показано зростання експресії активаційних маркерів на фоні Т-клітинного дефіциту у хворих туберкульозом легенів. Проведений аналіз імунорегуляторних клітин у хворих з інфільтративною формою туберкульозу. Виявлен вплив ПТП на функціональну активність регуляторних клітин. Визначено зміни відносної кількості активованих маркерів(CD – кластер диференцировки) CD25+ і CD69+ до і після лікування протитуберкульозною терапією, яка включає рифампіцин, рифабутин, офлоксацин і канаміцин. Вивчені імуномодулюючі і супресивні властивості ПТП у період культивування in vitro.
Практичне значення роботи. Наукові дані вперше збагачені інформацією щодо порівняльного аналізу впливу ряду препаратів на імунітет хворих туберкульозом. Розроблено передумови для удосконалення схеми терапії туберкульозу легенів ізоніазидом, рифабутином, офлоксацином як препаратами з найменш вираженими імунодепресивними властивостями. Отримано нові дані, які дозволяють розширити уявлення про участь активованих Т-лімфоцитів у розвитку туберкульозного процесу і визначити нові підходи до корекції порушень функціонування імунної системи на рівні активації імунорегуляторних субпопуляцій. Вивчення Т-клітинної імунної відповіді на вплив протитуберкульозної терапії вказує на необхідність інтенсифікації імунокоригуючої тактики у терапії специфічної інфекції. Визначення піку експресії CD25 і CD69 при культивуванні in vitro до і після стимуляції фітогемаглютиніна (ФГА) і лікарським препаратом допомагає в уточненні рівня дефекту в імунній системі при туберкульозі легенів.Результати проведених досліджень впроваждено в науково-педагогічну діяльність кафедр фармакології,клінічної фармакології та фармакотерапії вищіх навгальних закладі ЙЙЙ та ЙV ривня акредитації.
Особистий внесок здобувача. Робота виконана на базах Науково-дослідного інституту легеневих захворювань, який розташований на базі Азербайджанського медичного університету (м. Баку), і Національного фармацевтичного університету. Разом з науковим керівником були визначені мета і завдання дослідження, розроблений план досліджень. Здобувачем самостійно проведений літературний пошук і науковий аналіз даних щодо теми дисертації, повністю виконані імунологічні тести з морськими свинками і щурами. Спільно з науковим керівником проведений аналіз імунного статусу людей, хворих на інфільтративну форму туберкульозу легенів, а також визначені мета і завдання дослідження, сформульовані висновки і практичні рекомендації. Самостійно проведено статистичне опрацювання результатів досліджень.