В развивающихся странах к этой категории относятся вакцины против гепатита В и БЦЖ '. Однако ряд вакцин, по-видимому, всегда будет предназначен только для отдельных групп населения — путешественников, медицинских сестер, лиц престарелого возраста и др.В некоторых случаях это обусловлено географической ограниченностью распространения инфекции или низкой частотой заражения, в других — трудностью производства достаточного количества вакцины в тот момент, когда в ней возникла потребность. В частности, каждую эпидемию гриппа вызывает новый штамм вируса, требующий соответственно и новой вакцины. Разумеется, бесценной была бы вакцина, иммунизирующая сразу против всех возможных штаммов этого возбудителя; однако, к сожалению, и гемагглютинин и нейраминидаза — антигены, вместе составляющие наружный слой оболочки вируса гриппа и важные как компоненты вакцины, как раз и подвержены изменчивости.
Для профилактики паразитарных инфекций и инвазий имеются пока лишь экспериментальные вакцины
Вакцины против главных тропических протозой-ных инфекций и глистных инвазий относятся к числу наиболее интенсивно разрабатываемых, и тем не менее ни одна из них не применяется на практике и, как полагают, не найдет применения в будущем, поскольку эти заболевания не оставляют после себя стойкого иммунитета. «Природу нельзя усовершенствовать», но вместе с тем исследования на лабораторных животных показали, что идея создания вакцин против малярии, лейшманиоза и шистосомоза вполне осуществима; кроме того, уже имеется удовлетворительная по эффективности вакцина против собачьего ба-безиоза. В ветеринарии уже несколько десятилетий применяют радиационно стерилизованную вакцину против вызываемого нематодами бронхита крупного рогатого скота.
Нельзя также исключать, что вакцинопрофи-лактика паразитарных заболеваний человека столь проблематична отчасти из-за полиморфизма и быстрой изменчивости многих паразитарных антигенов. Например, при моделировании малярии на мелких животных не обнаружено такой активной антигенной изменчивости, какая характерна для Plasmodiumfalciparum — возбудителя трехдневной злокачественной тропической малярии человека. По аналогичной причине, по-видимому, крысы иммунизируются против шистосомоза гораздо легче других животных и. возможно, человека. Частично эта проблема связана с тем, что в лабораторных условиях данных возбудителей обычно культивируют не в естественных хозяевах.
Опубликованные результаты нескольких клинических испытаний малярийных вакцин свидетельствуют лишь о весьма ограниченной их эффективности. Малярия отличается от многих инфекций тем, что на различных стадиях жизненного цикла возбудитель экспонирует разные мишени для иммунного ответа. Испытания вакцины из убитых лейшманий в комбинации с БЦЖ, проведенные в Венесуэле, продемонстрировали ее защитную активность не менее чем у 90% вакцинированных.
Патогенез рассматриваемых хронических паразитарных заболеваний связан с иммунопатологией. Так, симптомы болезни Чагаса, вызываемой Trypanosomacruzi, большей частью обусловлены функцией иммунной системы, а именно аутоимунными реакциями. Среди бактериальных инфекций аналогичным примером служит проказа, при которой ряд симптомов вызван, предположительно, чрезмерной реактивностью Txl-или Тх2-клеток. Вакцина же, стимулируя специфический иммунитет в организме, не освобожденном от возбудителя, способна усилить иммунопатологию. Другой пример функции иммунной системы с отрицательным эффектом наблюдается в патогенезе лихорадки денге, при которой антитела определенного изотипа усиливают инфекцию, позволяя вирусам проникать в клетки посредством взаимодействия с их Fc-рецепторами. Появление антител, потенцирующих инфекцию, обнаружено также на экспериментальной модели при изучении иммуногенности малярийной вакцины, «блокирующей передачу инфекции».
Другие экспериментальные вакцины
В стадии экспериментальной разработки находится еще ряд вирусных и бактериальных вакцин, например, на основе обезвреженного холерного токсина, аттенуированных штаммов шигелл, «детских» штаммов ротавирусов и поверхностного гликопротеина вируса Эпштейна—Барр.
Иммунопрофилактика многих заболеваний невозможна из-за отсутствия вакцин
До настоящего времени остается обширный список серьезных инфекционных заболеваний, против которых еше нет эффективных вакцин. На первом месте среди них синдром приобретенного иммунодефицита человека; создание вакцины против СПИДа будет главной целью научных исследований и разработок будущего десятилетия.
АДЪЮВАНТЫ
В 1920-х гг. при разработке гетерологичных сывороток для терапии инфекционных заболеваний человека было обнаружено, что некоторые вещества, в частности соли алюминия, добавленные в раствор антигена или эмульгированные в нем, весьма усиливают образование антител, т. е. действуют в качестве адъювантов. Впоследствии, исходя из современных представлений о механизмах активации лимфоцитов и формирования иммунологической памяти, многие исследователи пытались разработать адъюванты с лучшими свойствами, и особенно усиливающие Т-клеточный ответ.
Адъюванты либо удерживают антиген в месте введения, либо индуцируют образование цитокинов
Воздействие адъювантов на иммунный ответ в основном обусловлено, как предполагается, двумя их активностями: способностью удерживать антиген в том месте, где он экспонируется лимфоцитам, и способностью вызывать синтез цитокинов, регулирующих лимфоцитарные функции. Соли алюминия действуют, вероятно, главным образом как депо, индуцируя образование мелких гранулем, в которых они задерживаются вместе с адсорбированным антигеном. Адъюванты нового поколения, такие как липосомы и иммуностимулирующие комплексы, позволяют достичь той же цели; заключенный в них антиген доставляется к антигенпрезентируюшим клеткам. Адъюванты бактериального происхождения, такие как клеточные стенки микобактерий, эндотоксин и др., действуют, вероятно, в основном путем стимуляции образования соответствующих цитокинов. Это предположение подтверждается тем фактом, что цитокины действуют как эффективные адъюванты, особенно если связаны непосредственно с антигеном. Применение цитокинов в наибольшей степени целесообразно при вакцинации лиц, страдающих иммунологической недостаточностью, для которых вакцины обычного состава часто не эффективны. Можно также надеяться, что применение цитокинов позволит придавать иммунному ответу нужное направление — например, когда желательно образование только Txl- или только Тх2-клеток памяти.
ПАССИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ
Идея лечить инфекционные заболевания заранее приготовленными препаратами антител, хотя и вытесняемая успехами антибиотикотерапии, все же сохраняет свою ценность в определенных ситуациях. Когда токсины уже проникли в кровоток и для их нейтрализации требуется высокий титр специфических антител, жизнь больного удается спасти только введением именно таких препаратов, изготавливаемых обычно из плазмы крови гипериммунизиро-ванных лошадей, а иногда из сывороток лиц, перенесших заболевание. Если расположить препараты антител по градиенту удельной активности, то в конце этого ряда окажется нормальный иммуноглобулин человека — препарат, приготовленный из смеси образцов крови неиммунизиро-ванных доноров, но содержащий тем не менее антитела к возбудителям банальных инфекций в количестве, вполне достаточном для того, чтобы при введении в дозе 100—400 мг IgG обеспечивать в течение месяца защиту больному, страдающему гипогаммаглобулинемией. При производстве каждой серии этого препарата в одной реакторной загрузке смешивается плазма крови более 1000 доноров, безопасная в отношении вирусов иммунодефицита человека, а также гепатитов В и С.
Применение специфических моноклональных антител, теоретически привлекательное, на практике еше не имеет преимуществ перед традиционными методами серотерапии. В настоящее время оно осуществляется главным образом в области диагностики инфекционных заболеваний. Но ситуация может измениться, когда станут более доступными моноклональные антитела человека, полученные либо в культуре клеток, либо методами белковой инженерии.
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
Многие из веществ, используемых в качестве адъювантов в вакцинах, применяются также отдельно для стимуляции общей иммунореактивности. Лучшие результаты дают при этом не традиционные иммуноадъюванты, а ци-токины, среди которых наиболее широко используется б-интерферон, в основном ввиду его антивирусной, а также и антиопухолевой активности. По-видимому, наиболее выраженный клинический эффект был получен при применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для восстановления костномозгового кроветворения после цитотоксической химиотерапии: наблюдалась нормализация свертываемости крови и про-тивоинфекционной резистентности.
Для лечения тяжелых или хронических воспалительных заболеваний предложено также применять ингибиторы цитокиновой активности. Различные подходы к инактивации фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 дали результаты при лечении ревматоидного артрита и септического шока, вызванного грамотрицатель-ными бактериями, а также тяжелой формы малярии. Можно надеяться, что в ближайшие несколько лет клиническая фармакология цитоки-нов и их ингибиторов будет настолько разработана, что появится реальная возможность использовать свойства этих коммуникационных молекул иммунной системы так же целенаправленно, как при вакцинации используются свойства лимфоцитов.
ПРИМЕНЕНИЕ ВАКЦИН В ПРОТИВОРАКОВОЙ ТЕРАПИИ
Идея использовать неспецифическую стимуляцию иммунной системы, чтобы вызвать отторжение опухолей, впервые была осуществлена почти сто лет назад в работе Коули, который, используя фильтраты бактериальных культур, добился желаемого эффекта, по-видимому, благодаря высвобождению в результате их применения цито-кинов, таких как ФИО и ИФ. Однако попытки получить аналогичные результаты с помощью очищенных цитокинов или стандартных иммуностимуляторов оказались успешными только в случаях опухолей некоторых типов. Поэтому современные изыскания в этой области направлены в основном на индукцию ан-тигенспецифического противоопухолевого иммунитета, подобного антимикробному. Надежда добиться положительных результатов опирается на достоверные факты спонтанного отторжения опухолей, которое в некоторых случаях происходит так, как будто опухоли представляли собой аллотрансплантаты.
ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ ВАКЦИНЫ
По существу, оплодотворению яйцеклетки и имплантации яйца можно препятствовать, вызывая в организме женщины иммунный ответ на разнообразные гормоны беременности. Наиболее успешными попытки такого рода оказались в тех случаях, когда мишенью для антител служил хорионический гонадотропин человека — эмбриоспецифический гормон, поддерживающий функции желтого тела при беременности. Вакцины в виде конъюгатов в-цепи ХГЧ со столбнячным или дифтерийным анатоксином чрезвычайно успешно отменяли оплодотворение у бабуинов, и, по совсем недавно полученным данным, у человека. В испытаниях на человеке возникшее бесплодие было лишь временным, и каких-либо серьезных побочных эффектов вакцинации не наблюдалось. Несомненно, такие вакцины представляют собой новое мощное средство безопасного регулирования размеров семьи, хотя, безусловно, существуют этические проблемы их применения, которые нельзя оставить без внимания.