Прогрессирующие мышечные дистрофии (стр. 1 из 16)

ГОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава

Кафедра детских болезней педиатрического факультета

Прогрессирующие мышечные дистрофии

Выполнено:

ст. 502 группы МБФ

Служенко М.О.

Проверено:

доцент Марушкин Д.В.

Волгоград, 2010

Содержание

Введение

1. Эпидемиология

2. Этиология

3. Патогенез

4. Клиническая классификация

5. Клиника

6. Диагностика

7. Лечение

8. Профилактика

Список литературы

Введение

Прогрессирующие мышечные дистрофии – это группа наследственно обусловленных нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью, атрофией мышц, двигательными нарушениями [Гусев Е.И., Никифоров А.С., 2007].

1. Эпидемиология прогрессирующих мышечных дистрофий

Первое сообщение о прогрессирующей мышечной дистрофии было опубликовано в России в 1895 г. врачом В.К. Ротом, который назвал заболевание мышечной сухоткой. Заболевание описано во всех странах мира. Частота 3,3 на 100 000 населения, 14 на 100 000 родившихся. В подавляющем большинстве случаев болеют мальчики. Случаи заболевания у девочек крайне редки, хотя и возможны при кариотипе ХО и при структурных аномалиях хромосом (Хр21.2, ген DMD дистрофина), в 35—40% случаев носит семейный характер [Гринио Л.П., Агафонов Б.В. 1997].

Частота прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна варьирует от 9,7 до 32,6 на 100 000 живорожденных мальчиков. Высокая распространенность заболевания в популяции в значительной мере связана с высокой частотой новых мутаций [Bejaoui K., Hirabayashi K., Hentati F. et al., 1995].

Офтальмоплегическая мышечная дистрофия относится к числу редких заболеваний, частота встречаемости в Европе составляет 1:100 000—200 000 человек [Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б., 2009]. Однако в некоторых этнических группах и территориальных группах с «эффектом основателя» частота ОФМД намного выше, например во франко-канадской популяции — 1:1000 человек, у евреев Бухары, — 1:600. Также описаны выборки больных с офтальмоплегической мышечной дистрофией в более чем 30 странах на всех пяти континентах [Максимова Н. Р. И. А. Николаева М. Н. Коротов Т. Икеучи О. Онодера М. Нишизава С. К. Степанова Х. А. Куртанов А. Л. Сухомясова А. Н. Ноговицына Е. Е. Гуринова В. А. Степанов В. П. Пузырев , 2008].

Популяционная частота прогрессирующей мышечной дистрофии Эрба - Рота составляет 1,2-2,5 случая на 100 000 населения [Гехт Б.М. и Ильина Н.А., 1998].

Частота встречаемости плече-лопаточно-лицевой миодистрофии Ландузи — Дежерина составляет 2,9 на 100 000 населения [Яхно Н.Н., Штульмен Д.Р., Мельничук П.В., 2001].

2. Этиология

Причиной являются генетически обусловленные дефекты метаболизма или структуры мышечной ткани, приводящие к атрофии мышц, разрастанию соединительной ткани и увеличению жировой клетчатки (псевдогипертрорфии) [Гусев Е.И., Никифоров А.С., 2007].

Табл. 1 Гены, ответственные за возникновение прогрессирующих мышечных дистрофий [Nevo Y., Muntoni F., Sewery C. et al., 1998]

Название	Английская аббревиатура, синонимы	Тип наследования	Локализация гена	Ген	Белковый продукт гена
ПМД Дюшенна	DMD	ХР	Xp21.2	DMD (DYS)	Дистрофин
ПМД Беккера	BMD	ХР	Xp21.2	DMD (DYS)	Дистрофин
ПМД Эмери-Дрейфуса со сцепленным с полом наследованием	EDMD, скапуло - перонеальная форма, плече - лопаточно - перонеальная	ХР	Xq28	Ген Эмерина, EDMD	Эмерин
ПМД Эмери-Дрейфуса, аутосомно-доминантный тип	EDMD2, скапуло - перонеальная форма, плече - лопаточно - перонеальная	АД	1q21.2	Ген Ламина А/C (LMNA/C)	Ламин А/С
ПМД Эмери-Дрейфуса, аутосомно-рецессивный тип	EDMD2, скапуло - перонеальная форма, плече - лопаточно - перонеальная	АР	1q21.2	Ген Ламина А/C (LMNA/C)	Ламин А/С
ПМД Ландузи-Дежерина	FSHD1, лице - плече - лопаточная форма	АД	4q35	FSHMD1A	-
Группа конечностно-поясных ПМД
Окулофарингеальная форма, аутосомно-доминантный тип	OPMD	АД	14q11.2-13	PABP2	Полиаденилин - ассоциированный белок
Окулофарингеальная форма, аутосомно-рецессивный тип	OPMD	АР	14q11.2-13	PABP2	Полиаденилин - ассоциированный белок

Различные формы прогрессирующих мышечных дистрофий могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно, рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой. Различные формы прогрессирующих мышечных дистрофий отличаются разным типом наследования, вариабельностью возраста начала заболевания, преимущественной локализацией поражения мышц и другими признаками [Крахмалева И.Н., Липатова Н.А., Шишкин С.С. и др., 1999].

Миодистрофии Дюшенна и Беккера являются аллельными вариантами экспрессии единого генетического дефекта в локусе Р21 Х-хромосомы. Ген является самым большим из известных на сегодняшний день и имеет очень сложную молекулярную организацию; состоит из 79 экзонов (информативно значимых участков ДНК). В 60—65 % случаев мутация представляет собой делецию гена дистрофина, а в 5—10 % — его дупликацию. Встречаются и точковые мутации гена (до 30 % случаев) [Самуэльс М., 1997]. Высокая частота спорадических случаев миодистрофий Дюшенна и Беккера обусловлена чрезвычайно высокой частотой спонтанных мутаций гена, возможно, отчасти из-за его "гигантского" размера [Свердлов Е.Д., 1997]. С локусом Р21 Х-хромосомы ассоциированы также другие, редко встречающиеся, клинические фенотипы: семейная Х-сцепленная миалгия с крампи, синдром Мак-Леода (повышение уровня КФК, акантоцитоз), квадрицепс-миопатия. Последняя является наиболее мягкой формой и характеризуется медленным профессированием слабости четырехглавых мышц бедра, гипертрофией голеней и повышением КФК. При миодистрофий Дюшенна уровень дистрофина не превышает 3 % от нормального, тогда как при болезни Беккера он колеблется от 3 до 20 % [Гехт Б.М. и Ильина Н.А., 1998].

Этиология псевдогипертрофической формы Дюшенна.

Псевдогипертрофическая прогрессирующая мышечная дистрофия (мышечная дистрофия Дюшенна, Xp21.2, ген DMD дистрофина) — возникает в результате дефектов гена, кодирующего белок дистрофин. Дистрофин локализован в плазматической мембране скелетных мышечных волокон и кардиомиоцитов. Мутации в гене дистрофина вызывают клинически явно различающиеся формы миодистрофий [Евтушенко С.К., Садеков И.А. 1994].

Некоторые авторы предполагают, что различия в клинике дистрофинопатий могут определяться характером мутаций, из которых одни приводят к сдвигу рамки считывания (в результате чего синтез соответствующего белка практически невозможен), тогда как другие повреждают ген, но не нарушают рамку считывания (результатом чего становится синтез измененного белка, частично способного к функционированию) [Евтушенко С.К., Садеков И.А. 1994]. Первый вид мутаций обычно связывают с тяжелым течением болезни, второй - с более мягким. Данное предположение, известное как гипотеза Монако, нашло подтверждение в ряде публикаций [Гринио Л.П., Агафонов Б.В., 1997].

Вместе с тем накопление сведений о мутациях в гене дистрофина и изучение клинико-генетических корреляций при дистрофинопатиях способствовали выявлению случаев, трудно объяснимых с позиций гипотезы Монако или других гипотез, постулирующих жесткую связь особенностей клиники с глубиной повреждения функции белка. Еще в 1988 г. было опубликовано сообщение о нескольких больных, у которых выявлялись делеции экзонов 3-7 гена дистрофина и соответственно сдвиг рамки считывания, но при этом заболевание протекало в мягкой форме - как миодистрофии Беккера [Шишкин С.С., 1997]. Даже если бы у пациентов только отсутствовал данный участок последовательности дистрофина (не говоря уже о нарушении рамки считывания для остальной части гена), можно было бы ожидать серьезного нарушения функции белка, так как, по имеющимся сведениям, именно эта часть молекулы дистрофина обеспечивает его связывание с актином [McKusik V., Amberger J., 2003]. Однако болезнь в ряде случаев протекала относительно доброкачественно. Более того, известен пациент с делецией экзонов 3-9 в дистрофиновом гене, который до 60-летнего возраста и не подозревал о своей болезни, а в 67 лет сохранял способность к самостоятельной ходьбе [Ahn A.H., Kunkel L.M., 1998]. Авторы, описавшие этот уникальный случай, предположили, что, следовательно, возможны делеции в функционально важной области дистрофинового гена, которые обеспечивают состояние с длительным бессимптомным течением и без существенного сокращения продолжительности жизни [Kaplan J.C., Fontaine В., 1999].

В других публикациях отмечалось, что крупные делеции, захватывающие 26% (экзоны 21-44) и даже 40% последовательности дистрофинового гена, иногда обусловливают позднее начало и очень мягкое течение болезни - такие пациенты в возрасте 55 и 60 лет сохраняли определенную двигательную активность [Шаховская Н.И., 2000].

Этиология офтальмоплегической мышечной дистрофии Кило-Невина.

В 1998 г. изолировали на хромосоме 14q11.2-13 ген поли-(А)-связывающего белка 2 (PAPB2, PABPN1), ответственный за синтез ядерного белка PABP2, служащего фактором полиаденилирования мРНК, и идентифицировали мутацию, заключающуюся в увеличении числа копий тринуклеотидных GCG-повторов в 1-м экзоне гена. В норме ген содержит шесть тандемных копий повторов GCG, а у больных их число достигает до 8—13. В некоторых популяциях экспансия числа тринуклеотидных повторов происходит за счет простого добавления GCG-повторов, в других — вместе с экспансией GCG-повторов происходит GCA-вставка.

Рисунок 1. Рис. 1. А, Б, В. Родословные семей с офтальмоплегической мышечной дистрофии Кило-Невина с результатами ДНК-диагностики [Codere F., Brais B., Rouleau G., Lafontaine E., 2001].