М.Е. Абрамов
ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН, Москва
Темодал - перспективный препарат для лечения диссеминированной меланомы кожи. Диссеминированная меланома кожи является чрезвычайно опасным заболеванием, характеризующимся быстрым развитием, ранним метастазированием и недостаточной эффективностью современных лечебных методов. Определенные перспективы в лечении меланомы наметились с внедрением в клиническую практику цитостатического препарата второго поколения из класса имидазотетразинов - Темодала (темозоломида). Важным достоинством Темодала является способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер и избирательно накапливаться в ткани опухоли, что чрезвычайно важно при лечении метастазов меланомы и других злокачественных новообразований в головной мозг, а также опухолей головного мозга. Подчеркивается способность Темодала улучшать качество жизни таких больных. Рассматривается эффективность применения Темодала в качестве монотерапии и в составе различных химиотерапевтических режимов. Обсуждается возможность использования этого препарата в схемах биохимиотерапии (в сочетании с различными цитокинами).
Меланома кожи является чрезвычайно опасным заболеванием, характеризующимся быстрым развитием, ранним метастазированием и недостаточной эффективностью современных лечебных методов. В настоящее время практически во всех странах мира наблюдается рост заболеваемости населения меланомой кожи.
Несмотря на отдельные успехи, достигнутые в лечении диссеминированной меланомы кожи за последние десятилетия, эта проблема актуальна и в настоящее время. Эффективность химио- и иммунотерапии остается достаточно низкой. Сведения о необычайно высоких результатах лечения с использованием какой-либо новой схемы, достигнутых в небольших группах пациентов, не подтверждаются в дальнейшем при проведении крупных многоцентровых исследований. Ремиссии, достигнутые при лечении отдельных больных меланомой, как правило, кратковременны. Серьезной проблемой остаются прогнозирование и преодоление резистентности опухолевых клеток к цитостатическим препаратам.
Основным направлением работы большинства исследователей, занимающихся лечением диссеминированной меланомы, является поиск новых эффективных цитотоксических препаратов и лекарственных комбинаций.
В настоящее время клиническое значение при лечении меланомы кожи имеет лишь небольшая группа химиопрепаратов, эффективность которых при монотерапии превышает 10%.
Одним из наиболее активных препаратов, эффективность которого при меланоме считается эталонной, является дакарбазин (5- [3,3-димилил-1-триазенил] -1Н-имидазол-4-карбоксамид). Это препарат синтетического происхождения. Его механизм действия обусловлен, главным образом, блокированием алкилтрансферазы. Дакарбазин остается основным средством лечения меланомы как в моно-, так и в полихимиотерапии на протяжении последних 20 лет. Эффективность дакарбазина в монотерапии составляет около 20% с широким спектром токсичности.
В 1984 г. Stevens и соавт. синтезировали новый цитостатический препарат второго поколения из класса имидазотетразинов - Темодал (темозоломид). Основными механизмами противоопухолевого действия Темодала являются метилирование ДНК и реакция алкилирования в O6 позиции гуанина с дополнительным алкилированием в позиции N7.
При приеме внутрь Темодал быстро абсорбируется и претерпевает спонтанный гидролиз с образованием активного метаболита MTIC. Его биодоступность составляет практически 100%. В отличие от дакарбазина превращение Темодала в активный метаболит не требует прохождения препарата через печень. Это уникальное свойство Темодала устраняет влияние индивидуальных колебаний биохимического метаболизма на его фармакокинетику.
Другой важной особенностью Темодала является его способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер и избирательно накапливаться в ткани опухоли. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости по отношению к концентрации в плазме составляет 29,4%, а через 4 часа увеличивается до 40%, что выгодно отличает Темодал от дакарбазина, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Возможно, что замена дакарбазина Темодалом в лекарственных схемах лечения позволит снизить частоту возникновения метастазов меланомы в ЦНС и расширить показания к назначению некоторых режимов химиотерапии.
Следует отметить низкую токсичность Темодала. Из проявления негематологической токсичности отмечаются незначительные тошнота и рвота (у 30% больных), которые полностью купируются назначением стандартных антиэметиков.
Гематологическая токсичность проявляется в основном лейкопенией и тромбоцитопенией, которые предсказуемы и легко обратимы. Миелосупрессия III-IV степени была отмечена в 5-11% случаях. Кумулятивной токсичности не выявлено. Снижение количества гранулоцитов и тромбоцитов наблюдается на 21-22-й день применения Темодала, и только у 5-8% пациентов может потребоваться редукция дозы при первых курсах.
В связи с удобством и простотой применения (прием внутрь), низким профилем токсичности Темодал рекомендуется использовать в амбулаторном режиме.
Другой важной особенностью Темодала является способность поддерживать качество жизни пациентов на достаточно высоком уровне. Больные, которым показано лечение этим препаратом зачастую относятся к наиболее тяжелой категории. Опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг дают удручающую клиническую картину, поэтому очень важно, что по данным большинства авторов, приблизительно через 10 дней после начала лечения Темодалом наблюдается ослабление неврологической симптоматики.
Одним из важнейших механизмов действия этого препарата является его способность подавлять активность ряда ферментов, ответственных за репарацию ДНК. Обнаружено, что терапевтический эффект алкилирующих агентов и препаратов из группы нитрозомочевины связан с образованием производных O6-алкилгуанина. Эти производные во время репликации ДНК связываются с тимидином вместо цитозина, блокируя в конечном итоге пролиферацию клеток и вызывая их гибель. Эффективность цитотоксического действия указанных препаратов определяется действием пострепликативной системы репарации последовательностей O6-метилгуанин/тимидин. Белок O6-алкилгуанин-ДНК алкилтрансфераза (АГТ) отвечает за репарацию повреждений, вызванных O6-алкилгуанином. Этот фермент осуществляет перенос алкильной группы с O6 атома гуанина ДНК на свой остаток цистеина. При этом ДНК возвращается к нормальному немодифицированному состоянию, одновременно происходит инактивация АГТ.
Было показано, что чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии зависит от уровня АГТ. Установлено, что дакарбазин и еще в большей степени Темодал способствуют снижению уровня АГТ в опухоли, что усиливает противоопухолевый эффект.
Эффективность Темодала в лечении метастатической меланомы была доказана в одном из ранних исследований, в котором препарат назначался 55 больным. Объективный ответ был отмечен у 21% пациентов (5% - полная и 16% - частичная ремиссия), еще у 14% больных наблюдалась стабилизация болезни. Медиана выживаемости при наличии объективного ответа и неэффективности лечения составляла 14,5 и 4,5 месяца соответственно.
В III фазе изучения сравнительной эффективности лечения диссеминированной меланомы Темодалом и дакарбазином была показана равная эффективность препаратов, но медиана выживаемости и качество жизни больных при применении Темодала были выше.
Особое внимание привлекает проблема лечения метастазов солидных опухолей в головной мозг. Наблюдаемый в последние годы рост частоты метастатических поражений головного мозга связан с достижениями современной химиотерапии, позволяющими повысить выживаемость онкологических больных. Сегодня метастазы в головной мозг развиваются у каждого пятого онкологического пациента. Наиболее часто это происходит при раке легкого (40%), молочной железы (17%) и меланоме (11%). Эффективность лечения метастазов в головной мозг (частичная ремиссия и стабилизация болезни) Темодалом в дозе 150 мг/м2 (1-7 и 15-21-й день каждого 4-недельного цикла) составляет при немелкоклеточном раке легкого 24%, раке молочной железы - 19% и меланоме кожи - 40%.
Эффективность химиотерапии при лечении диссеминированной меланомы кожи, как уже отмечалось выше, достаточно низка. В настоящее время перспективным подходом к лечению этой категории больных является использовании биохимиотерапии (сочетание цитостатиков и цитокинов), при которой удается добиться более высоких результатов. По результатам II фазы клинических исследований, частота объективных эффектов на фоне данного вида лечения достигает 40-50%, причем у каждого шестого пациента наблюдается полная ремиссия, и у половины из них достоверно увеличивается продолжительность жизни.
Paul M. J. и соавт. провели ретроспективный анализ группы больных, получавших лечение дакарбазином (n = 21) или Темодалом (n = 20). Было показано, что у эффективно леченых больных Темодал предупреждает развитие метастазов в головной мозг. В группе пациентов, получавших Темодал, по сравнению с больными из группы дакарбазина частота метастазирования уменьшилась в четыре раза (только в 2 случаях против 9). Эти данные подтверждаются результатами исследования по оценке частоты метастазирования в головной мозг у пациентов, ответивших на терапию дакарбазином или Темодалом. При применении последнего частота метастазирования оказалась существенно ниже. Основываясь на полученных результатах, авторы предлагают включать Темодал в схемы биохимиотерапии, при применении которых у ответивших на лечение пациентов в последующем часто регистрируются метастазы в головной мозг.
Наиболее интересной представляется комбинация Темодала и интерферона (ИФН) альфа-2бета. Хорошая переносимость, высокая эффективность и низкая токсичность делают возможным использование данной комбинации в амбулаторном режиме. По данным рандомизированного многоцентрового исследования DeCOG, результаты которого были доложены на ASCO в 2003 г., частота объективного ответа при лечении диссеминированной меланомы комбинацией ИФН альфа-2бета и Темодала составила 23,9 против 13,7% при использовании Темодала в монорежиме. Темодал назначали в дозе 200 мг/м2 1-5-й день 28-дневного цикла, ИФН альфа-2бета - по 5 млн МЕ/м2 подкожно ежедневно в течение первой недели, далее через день. В исследование были включены 294 пациента в 35 европейских центрах. Следует, однако, отметить, что повышение частоты ответа при сочетанном применении Темодала и ИФН альфа-2бета не привело к повышению выживаемости. По данным различных авторов, общая эффективность комбинации Темодала и ИФН альфа-2бета (в различных дозовых режимах) составляет до 27% с медианой выживаемости более 14 месяцев. Режим лечения оказался малотоксичным.