В 2003 г. de Gast G. C. и соавт. представили результаты лечения 74 больных диссеминированной меланомой кожи, которые получали Темодал в дозе 150-250 мг/м2 (1-5-й день каждые 28 дней), интерлейкин-2 - 4 млн МЕ/м2, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор - 2,5 мкг/кг и ИНФ альфа-2бета - 5 млн МЕ/м2 в виде подкожных инъекций 1-12-й день. Объективный эффект был отмечен в 31% случаев (5,4% полных ремиссий). Медиана выживаемости составила 252 дня, а одногодичная выживаемость - 41%. У некоторых пациентов при достижении эффекта или длительной стабилизации болезни удавалось выполнить оперативное вмешательство, что значительно улучшило результаты лечения. Отмечено увеличение токсичности в виде тромбоцитопении и нейтропении III-IV степени при применении Темодала в дозе 250 мг/м2.
Комбинация Темодала 200 мг/м2 1-5-й день и интерлейкина-2 в дозе 4,5 млн МЕ 4 раза в неделю, в течение 3 недель, начиная со второй недели курса оказалась менее эффективной. Общая эффективность (полная и частичная ремиссия) составила 22%. Токсичность была незначительной. Отмечено значительное увеличение времени до прогрессирования у эффективно леченых больных (до 39+ месяцев), вероятнее всего связанное с эффектом лечения интерлейкином-2.
Серьезной проблемой остается контроль рецидивов болезни, которые у успешно леченых больных в большинстве случаев реализуется в виде метастатического поражения ЦНС. С учетом высокой способности Темодала проникать через гематоэнцефалический барьер можно рассматривать вопрос о включении этого препарата в различные химиотерапевтические комбинации или замене в них дакарбазина Темодалом.
Существует продленный режим использования Темодала, используемый обычно при сочетанном назначении химио- и лучевой терапии. Наиболее часто он применяется при опухолях головного мозга и метастазах солидных опухолей в головной мозг. Впечатляющие результаты адъювантного лечения при мультиформных глиобластомах были доложены на пленарном заседании Американского общества клинических онкологов в 2004 г. В исследование были включены 573 больных. Темодал назначали в дозе 75мг/м2 ежедневно в течение до 42 дней и одновременно проводили лучевую терапию в дозе 60 гр (30 ежедневных фракций по 2 Гр). Затем пациентам проводили еще 6 циклов Темодала в дозе 150-200 мг/м2 (1-5-й день каждого 28-дневного цикла). В группе больных, не получавших лучевой терапии, Темодал также назначался в продленном режиме, но без дополнительных 6 курсов. Токсичность была умеренной. Комбинированная терапия значительно улучшала результаты лечения. Значительное повышение выживаемости было отмечено при комбинации Темодала в дозе 150 мг/м2 (1-5-й день каждого 4-недельного цикла) и лучевой терапии в дозе 24 гр при лечении метастазов меланомы в головной мозг. Медиана выживаемости пациентов, получавших только лучевую терапию, составила 35 дней против 180 дней у больных, которым проводили комбинированное лечение. Токсичность лечения была минимальной.
Интересные результаты были получены при оценке комбинации Темодала и доцетаксела. Шестьдесят пять больных диссеминированной меланомой получили лечение Темодалом в дозе 150 мг/м2 1-5-й день и доцетакселом в дозе 80 мг/м2 в 1-й день 28-дневного цикла. Частота объективного эффекта составила 27% (8% - полная ремиссия). Среднее время до прогрессирования в группе ответивших на лечение составило 11,2 месяцев, а средняя продолжительность жизни - 16 месяцев.
Daponte A. и соавт. продемонстрировали необычайно высокую эффективность применения комбинации Темодала и цисплатина у больных диссеминированной меланомой кожи. Тридцать семь пациентов получали лечение по схеме: цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день и Темодал 200 мг/м2 1-5-й день каждого 4-недельного цикла. В случае достижения эффекта по окончании химиотерапии продолжали лечение ИНФ альфа-2бета по 5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение года. Общая эффективность данного режима лечения составила 48,6% (24,3% полных регрессов). Медиана выживаемости составила 48 недель. Токсичность режима была умеренной.
Интересной представляется комбинация Темодала и иринотекана (Кампто). Целесообразность ее использования основана на данных об усилении эффективности иринотекана после предварительного удаления метилгуаниновой метилтрансферазной метиловой группы Темодалом. Gruber M. L. опубликовал результаты лечения указанной комбинацией 32 больных с рецидивами злокачественных глиом. Темодал назначали в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней, иринотекан - по 350 мг/м2 (2-часовая инфузия на 6-й день 28-дневного цикла). Максимально проводили 6 курсов, далее лечение продолжали только Темодалом до 6 месяцев. Токсичность режима была умеренной. У 28% больных был достигнут объективный эффект; 6-месячная выживаемость без прогрессирования достигала почти 40%. При анапластических астроцитомах эти показатели составили 36 и 71% соответственно.
Caraglis М. и соавт. оценивали комбинацию Темодала 200 мг/м2 1-5-й день и липосомального доксорубицина (Келикс) 40 мг/м2 в 1-й день 4-недельного цикла при лечении метастазов различных солидных опухолей в головной мозг. При применении данной схемы лечения было зарегистрировано 2 полных и 2 частичных эффекта у 12 пролеченных пациентов. Выживаемость больных с полной ремиссией превышала 27 месяцев. Сходные результаты были получены при применении разных доз Темодала и доксорубицина при лечении различных солидных опухолей. Общая эффективность составила 38% при умеренной токсичности.
Перспективными для будущего изучения являются комбинации Темодала и антиангиогенных препаратов. Отмечена высокая эффективность комбинации Темодала и талидомида при лечении диссеминированной меланомы. Тридцати восьми пациентам назначали Темодал 75 мг/м2, в течение 6 недель, с 2-недельным перерывом и талидомид 400 мг внутрь ежедневно. Объективный ответ был зарегистрирован у 32% больных. У некоторых эффективно леченых пациентов удалось выполнить оперативное лечение. Медиана выживаемости составила 9,5 месяцев.
Использование целекоксиба в комбинации с Темодалом не увеличивает эффективность последнего (объективный эффект - 21,5%) при лечении диссеминированной меланомы.
Таким образом, терапевтические методы лечения диссеминированной меланомы кожи не смогли до настоящего времени существенно улучшить показатели выживаемости больных. Особое внимание у этой категории больных придается качеству их жизни. Внедрение в клиническую практику Темодала позволило существенно улучшить данный показатель. Низкая частота побочных эффектов, предсказуемость и отсутствие кумулятивной токсичности позволяют широко использовать Темодал в амбулаторной практике как в монотерапии, так и в комбинациях. Способность легко проникать через гематоэнцефалический барьер делает Темодал препаратом выбора при лечении опухолей головного мозга и метастазов солидных опухолей в головной мозг. Темодал превосходит дакарбазин по способности снижать частоту метастазирования в головной мозг, что позволяет при его применении достигать более высоких показателей общей и безрецидивной выживаемости.
АНЕМИЯ ПРИ ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭПРЕКСА (ЭПОЭТИН АЛЬФА)
В.В. Бредер, Н.С. Бесова, В.А. Горбунова
ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН, Москва
Анемия при химиотерапии злокачественных опухолей: эффективность Эпрекса (эпоэтин альфа).
В статье проведен анализ литературных данных о значении анемии для качества жизни и эффективности лечения онкологических больных. Представлен опыт собственного применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина альфа (Эпрекс) при анемии, сопровождающей злокачественный процесс. Продемонстрирована высокая эффективность и безопасность терапии Эпрексом у этой категории больных. Даны рекомендации по оптимальным схемам дозирования препарата в зависимости от уровня гемоглобина крови. Отмечено выраженное позитивное влияние Эпрекса на параметры качества жизни пациентов - уменьшение слабости, повышение работоспособности. Своевременная коррекция пониженного уровня гемоглобина крови позволяет повысить эффективность и переносимость основного противоопухолевого лечения.
В отечественной медицинской литературе термин "раковая анемия" не нашел применения не только из-за некоторой резкости строгого перевода фразы "cancer anemia", но и вследствие недооценки важности проблемы. Чаще всего анемия рассматривается как один из симптомов заболевания или осложнение лечения без выделения в нозологическую единицу. Такая узкая, механистическая интерпретация снижения концентрации гемоглобина (Нb) крови приводит к недопониманию значения серьезных последствий этого состояния для организма и личности пациента онкологической клиники. Насколько специфична анемия при онкологическом заболевании, каковы последствия ее возникновения, может ли это повлиять на эффективность проводимого лечения? Это лишь часть вопросов, на которые крайне важно иметь ответы.
Раковая анемия - синдром, патологическое состояние организма, развившееся в результате онкологического заболевания, при этом регистрируется снижение уровня Нb крови ниже физиологической нормы (< 12 г/дл). Подчеркнем, что помимо таких видимых причин, как кровотечение, гемолиз, поражение костного мозга, гиперспленизм и дефицит кофакторов гемопоэза, в основе анемии при злокачественных опухолях лежит патологический процесс, аналогичный наблюдаемому при ревматоидном артрите и ряде хронических инфекций - синдром анемии хронического заболевания. Этот синдром развивается в результате активации опухолевым процессом иммунной системы и воспалительных реакций, что приводит к увеличению концентрации фактора некроза опухоли, интерферона-y и интерлейкина-1 в крови и тканях. Цитокины, вероятно, нарушают обмен железа, подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина - ключевого гормона для эритропоэза. Медиаторы воспаления уменьшают время жизни эритроцита со 120 дней (здоровый организм) до 90-60 дней как при ревматоидном артрите, так и при анемии злокачественного процесса.