4. Успіх залежить від прогнозу
Найбільш ефективне лікування пухлин молочної залози можливо лише з урахуванням прогнозу плину захворювання й реакції пацієнта на той або інший препарат, тобто є ряд факторів, що вказують на сприятливий або несприятливий результат захворювання, а також на чутливість пухлини до проведеного лікування. До таких факторів ставляться розмір пухлини, наявність метастазів у лімфатичні вузли, гістологія пухлини (її будова, що визначає злоякісність), рівень естрогенних і прогестеронних рецепторів у пухлинних клітках і інші.
Морфологічні фактори прогнозу рака молочної залози й ефективності лікування.
Розмір пухлини
Кількість уражених метастазами лімфатичних вузлів
Гістологія пухлини
Проростання пухлини кровоносними й лімфатичними посудинами
Показники активності синтезу ДНК
Інтенсивність розподілу пухлинних кліток (рівень ядерного білка митозіна, рівень ядерного антигену Ki-67 і т.д.)
Наявність рецепторів естрогенів і прогестерона
Рівень активаторів і інгібіторів (блокаторов) плазминогена (білка, що беруть участь у багатьох клітинних взаємодіях, в інвазії й метастазуванні й ін.).
Дослідженню цих і інших факторів присвячені багато монографій, ми відзначимо лише принципово важливі для розвитку раку молочної залози в жінок. По-перше, це рецептори стероїдних гормонів - специфічні білки, які вибірково зв'язують молекули відповідних стероїдів, що проникають у клітки (мал. 2). Наявність у пухлинних клітках рецепторів до естрогенів і прогестерону говорить про чутливість пухлини до гормональної терапії й про малу можливість метастазування. На чутливість пухлини до лікування гормонами вказує також наявність у пухлинній тканині епидермальних факторів росту (речовин, що сприяють росту певних типів кліток). Коли в пухлинних клітках немає рецепторів до стероїдних гормонів, то лікувати пухлини за допомогою гормональної терапії безглуздо.
У передачі сигналів до розподілу кліток бере участь також рецептор HER2/neu (мал. 3). Його блокування може сповільнити або зупинити розподіл пухлинних кліток і ріст пухлин, які залежать від цих сигналів. Для такого блокування був розроблений препарат герцептин. Коли ген, що кодує цей рецептор, активно транскрибується (листується), те доцільно використовувати хіміотерапію із застосуванням герцептину, а лікування гормонами в цьому випадку неефективно.
Злоякісні пухлини здатні до метастазування й інвазії. У цих процесах головну роль грають білки uPA і PAI-1. Якщо їхні рівні перевищують певні мінімальні значення, то ризик раку молочної залози збільшується в 1,5-2 рази, тому дані важливі для прогнозу.
Ріст злоякісної пухлини супроводжується формуванням у ній розгалуженої мережі капілярів - порівняно дрібних кровоносних посудин. Процес регулюється фактором росту ендотелія посудин. Високий рівень цього білка в пухлині свідчить про несприятливий прогноз як при ранньому, так і при прогресуючому злоякісному процесі. Аналіз активності фактора росту епітелію стимулював створення нових препаратів, що блокують ріст злоякісних кліток, наприклад перспективного препарату авастин.
Останнім часом з'ясувалося, що в тканині молочної залози за допомогою ферменту ароматази синтезуються власні естрогени. Тому придушення синтезу цього ферменту за допомогою препаратів, наприклад аримедекса й аромазина, може знизити ризик раку молочної залози. Таким чином, завдяки дослідженням біохіміків і молекулярних біологів у розпорядженні лікарів виявилися біологічно значимі параметри, що дозволяють прогнозувати плин захворювання на різних стадіях і підбирати підходящу терапію при раку, що поширюється, молочної залози. По-перше, це рівні рецепторів до естрогенам і прогестерону в пухлині, які дають можливість оцінити доцільність гормональної терапії й передбачати її результат. По-друге, рівень активності гена Her2/neu (див. мал.3), що дозволяє виявити пацієнток з підвищеним ризиком рецидиву пухлини молочної залози й ризиком її метастазуванні на ранніх стадіях захворювання. По-третє, рівень фактора росту епітелію, що вказує на прогноз розвитку пухлини як на початку, так і на більше пізніх стадіях захворювання.
5. Наркомат підґрунтя раку молочної залози
Які молекулярні механізми лежать в основі раку? Відомо, що розвиток пухлини пов'язане з порушенням росту кліток і злоякісним їхнім переродженням. У багатьох випадках такі порушення обумовлені мутаціями або різким підвищенням активності клітинних онкогенів - нормальних генів, які беруть участь у регуляції клітинного циклу, передачі сигналів і в інших процесах життєдіяльності кліток. Зараз відомо не набагато більше 100 різних протоонкогенів - нормальних клітинних генів, підвищена активність зміни яких або зміна їхньої структури приводить до синтезу онкобелків, що грають ключову роль у клітинній життєдіяльності. Така активація протоонкогенів і перетворення їх в онкогени можливі в результаті мутацій, хромосомних перебудов і інших механізмів. У клітці людини близько 50 000 функціонуючих генів, тому частка потенційних онкогенів, відповідальних за злоякісний ріст кліток, досить велика. У випадку раку молочної залози, імовірно, задіяно не більше 10 онкогенів.
Крім того, порушення клітинного циклу й безконтрольне розмноження кліток можуть бути пов'язані з мутаціями в генах-супресорах. До них ставляться, наприклад, мутації у вже згадані нами генах BRCA1 і BRCA2. Ці гени кодують високомолекулярні ядерні білки, які виправляють ушкодження ДНК і підтримують стабільність генома, а продукт гена BRCA1 бере участь у правильному розподілі хромосом при розподілі кліток, придушує надмірне гормонозалежне розмноження кліток молочної залози, що відбувається, наприклад, при половому дозріванні й підготовці до лактації у вагітних жінок. От чому мутації цього гена приводять до цілого спектра порушень, починаючи від нових генних мутацій і хромосомних перебудов і кінчаючи невтримним розмноженням кліток естрогенозалежних органів, які визначають розвиток пухлин молочної залози і яєчників. Таким чином, мутації в генах BRCA1/BRCA2 порушують контроль за ушкодженнями ДНК і підтримкою цілісності клітинного генома, що обумовлює появу злоякісних клітинних клонів.
Крім мутацій активність генів-супресоров пухлини й інших генів, відповідальних за регуляцію, може змінюватися в результаті порушень у молекулі ДНК. Це справедливо й стосовно раку молочної залози.
У деяких лабораторіях за допомогою спеціальних мікрочипів досліджуються профілі змін кліток пухлин молочної залози. Наприклад, французькі дослідники зрівняли профілі таких змін у різних зразках злоякісних кліток до й після лікування препаратом доксорубицин, що дозволило намітити й обґрунтувати стратегію хіміотерапії. Вони виділили групу з 496 генів, активність (експресія) яким відрізняється від експресії цих генів у нормальній тканині молочної залози. Кілька років назад були опубліковані результати дослідження експресії 200 генів, отримані на 122 зразках пухлинної тканини молочної залози. Виділили кілька груп генів рака молочної залози, починаючи з експресії генів близької до норми й кінчаючи генами з експресією, що дає найгірший прогноз.
У багатьох лабораторіях проводяться експерименти по створенню "молекулярного портрета" пухлин молочної залози. Японські дослідники, наприклад, одержали молекулярний профіль генів у процесі лікування пацієнток препаратом доцетаксел. Виявилося, що чутливі й стійкі до цього препарату пухлини чітко різняться по активності 76 генів.
Звичайно, ці підходи поки дуже трудомісткі й дороги для застосування на практиці, однак вони важливі для розробки більше специфічних і простих методів аналізу ефективності лікування. Такі дані допоможуть надалі прогнозувати плин захворювання й чутливість пухлини до терапії.
Виникнення раку може бути зв'язано не тільки з порушенням роботи онкогенів і інших генів, але й з вірусними інфекціями.
В останні 10 років з'явилися вагомі докази того, що в організмі людини циркулює ретровирус, родинний вірусу пухлин молочних залоз мишей, або MMTV (від англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Їхня активація - складний ланцюжок біохімічних процесів, схожа на активацію деяких ретровірусів, що викликає лейкози в людини й тварин.
Спочатку в сироватках крові багатьох хворих раком молочної залози виявили антитіла до білок, родинним структурним білкам оболонки MMTV. Потім у ДНК лімфоцитів периферичної крові й у пухлинній тканині приблизно в 40% хворих спорадичним раком молочної залози за допомогою високочутливих методів виявили послідовності, схожі по будові на гени цього ретровіруса. З генома пухлинних кліток, що попадають у плевральну порожнину хворих раком молочної залози, були виділені й клоновані послідовності ДНК, на 95-97% відповідні провирусу.