MMTV-Родинний провирус людини, або hMTV (від англ. human Mammary Tumor Virus), був виявлений у геномі лімфоцитів і пухлинних кліток, але не в нормальних тканинах людини (мал. 4). Це вказує на зовнішнє джерело ретровірусної інфекції. Частота зустрічальності MMTV-Гомологичных послідовностей міняється від 0-1% (Великобританія) до 75-80% (Туніс). За нашими оцінками, у Росії вона становить від 39-42% при спорадичному раці молочної залози до 52-56% при сімейному раку й у вагітних жінок зі злоякісною пухлиною грудей. Висловлено кілька припущень про шляхи влучення вірусу в організм людини, у тому числі інфікування через лімфоїдну тканину шлунково-кишкового тракту із забруднених мишачими фекаліями продуктів. Це припущення, очевидно, небезпідставно, тому що MMTV-гомологичної послідовності були виявлені в лімфоїдної тканини хворої раком молочної залози й раком товстої кишки, а провірусні послідовності виявлені в будинкових мишей Mus musculus sp.domesticus, що живуть у московському регіоні. Більше того, розподіл MMTV-Гомологичных послідовностей у людських популяціях відповідає поширенню цього виду мишей. Не виключена передача MMTV людині від миші як безпосередньо, так і через проміжних "хазяїв" (кішок, приматів).
Недавно група дослідників зі США під керівництвом доктора С. Росс показала, що первинною мішенню для ретровірусної інфекції можуть бути деревоподібні клітки - певні лімфоїдні клітки, які поглинають чужорідні білки й вірусні частки шляхом пиноцитозу - процесу поглинання рідин і сторонніх предметів. Виявилося, що ці клітки можуть потім продуцірувати інфекційний вірус і передавати його іншим кліткам, зокрема В-В- і Т-лимфоцитам. При відсутності дендритних кліток ефективність інфекції MMTV різко слабшає; безсумнівно, вона залежить і від інших причин. Для циркуляції в організмі як мишей, так і людини MMTV використовує лімфоцити периферичної крові. На цьому етапі число копій провіруса в геномі порівняно мало. Під час активного розподілу епітеліальних кліток молочної залози, що росте під дією гормонів, убудована в клітинний геном провірус одержує можливість швидкого множення копій у тисячі разів. Очевидно, провірус може вбудовуватися в клітки молочної залози, що володіють властивостями стовбурних кліток, які згодом дають початок множинним вогнищам пухлинного росту. Є дані про можливу пряму або опосередковану участь hMTV у розвитку раку молочної залози. В експериментах з культурами кліток рака молочної залози людини, що містять (+) і не утримуючими (-) провірусні послідовності, група американських дослідників виявила, що в (+)-клітках спостерігається висока активність генів, пов'язана з імунною відповіддю на інфекцію. Крім того, у цих (+)-клітках активувалися вісім генів, які були зовсім неактивні в (-)-клітках. Порівняння картин генної експресії за допомогою мікрочипів показало, що сумарна активність генів в інфікованих hMTV клітках відповідає активності генів при запальному процесі за участю інтерферонів, тобто вірусна інфекція грає в розвитку раку молочної залози цілком певну роль.
Чим же відрізняються інфіковані й не інфіковані hMTV пухлини? Відповісти на це питання спробували австралійські біологи. Вони показали, що на ранніх стадіях раку молочної залози в пацієнток однієї із клінік Сіднея інфіковані цим ретровірусом пухлини по своїй будові й росту подібні з пухлинами молочної залози в мишей. Однак певна подібність у розвитку раку молочної залози мишей і людини було замічено задовго до цієї роботи. І в людини й у мишей відомі пухлини молочної залози, у яких дуже швидкий ріст починається відразу в декількох вогнищах. Є підстави припустити, що такі пухлини виникають із кліток типу стовбурних, які придбали здатність до злоякісного росту внаслідок геномних порушень у клітках, або вірусної інфекції. Новим у дослідженні австралійських учених став факт нагромадження в ядрах інфікованих hMTV пухлин молочної залози людини неактивного білка - продукту гена р53, що придушує ріст пухлини, про яке ми згадували вище. Чому цей білок не працює, ще має бути розібратися, але для таких пухлин характерний більше швидкий ріст, найчастіше вони локалізовані в області проток молочних залоз.
У той же час група дослідників під керівництвом професора Сельмона з Австрії за допомогою генно-інженерних конструкцій показала, що продукт одного з генів МMTV містить послідовність амінокислот, що відповідає послідовностям амінокислот в иммунорецепторах, або ITAM (від англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), що беруть участь у передачі сигналів, що регулюють розвиток кліток. Гіперактывація цих сигнальних шляхів внаслідок прояву провіруса в епітеліальних клітках молочної залози може привести до переродження кліток і розвитку рака молочної залози. Можливість появи морфологічно змінених кліток, здатних до тривимірного росту в середовищу in vitro, перевірена в експериментах із клітками епітелію ембріональної нирки людини, які культивували з вірусними клітками мишей. Було показано, що вірусні послідовності дійсно вбудовуються в клітинному геномі і на них утворяться транскрипти РНК. Впровадження провіруса в геном клітки може спричинити зміна активності генів в області такого об'єднання. Крім того, у геному мишачого ретровірусу є чутливі до дії гормонів регуляторні елементи, які також можуть змінити або повністю порушити роботу клітинних генів. Згадаємо також про MMTV, які кодують амінокислотні послідовності в складі ITAM, які можуть пояснити істотні зміни в інфікованих вірусом клітках. Однак при наступних розподілах кліток у результаті хромосомних перебудов деякі із хромосом втрачаються разом з убудованими в клітинний геном копіями провірусу. Таким чином, пухлинне переродження ймовірно лише в обмеженому числі кліток. Інакше кажучи, крім горизонтальної передачі hMTV, очевидно, існує й вертикальна: від матері до дітей. При цьому лімфоїдна тканина кишечника людини може служити "воротами" ретровірусної інфекції, а лімфатичні вузли - резервуаром. Важливо, що при множенні числа провірусних копій у складі клітинного генома спостерігається мінімальна імунна відповідь на інфекцію, хоча в інфікованих клітках і виявляються ознаки, характерні для запалення. Наприклад, як уже говорилося, активне гени, що кодують білки, які беруть участь у регуляторних процесах разом з інтерфероном. На думку деяких дослідників, саме запалення в молочних залозах, так само як і їхня різка інволюція, тобто масове зменшення тканин (наприклад, після аборту або раптового припинення лактації), може підвищувати ризик злоякісного переродження кліток.
Участь МMTV у розвитку злоякісної пухлини, а можливо, і пухлин інших локалізації дозволяє виділити носительок hMTV у групу ризику поряд з пацієнтками зі спадково обтяжених родин, що несуть мутації в генах схильності.
Отже, завдяки зусиллям фахівців в області клінічної біохімії й генетики, молекулярної біології, вірусології й імунології вдалося скласти досить ємний "молекулярний портрет" раку молочної залози. У той час як зусилля вчених зосереджені на з'ясуванні причин і механізмів виникнення пухлин, лікарі прагнуть розпізнати пухлини на можливо ранніх стадіях, які добре піддаються лікуванню й прогнозу. От чому число параметрів для діагностики раку й оцінки його розвитку продовжує рости. Про деякі з них ми розповіли в пропонованої читачеві статті. Які з таких маркерів виявляться найбільш ефективними й знайдуть застосування в клініці, покаже найближче майбутнє.
Хоча невблаганна статистика говорить про ріст захворюваності раком молочної залози, у фахівців є привід для оптимізму. Як помітив доктор Сельмон: "Наскільки підступний рак, настільки винахідливий людський розум..." Безсумнівно, рання діагностика вже зараз дозволяє значно поліпшити результати лікування й домогтися кращої виживаності пацієнток, повернути їх до активного життя й вселити надію на повне видужання.
Фактори спадковості
Рак молочної залози в 10% випадків передається в спадщину. Якщо одна із двох копій, або алєлій, гена BRCA1 у жінки несе мутацію, то ймовірність розвитку в неї раку молочної залози зростає до 85%, а рака яєчників - до 40%. У носіїв таких мутацій зростає й ризик раку товстої кишки, а в чоловіків - раку передміхурової залози. У гені BRCA1 виявлено до 700 різних мутацій, які характерні для жительок певних географічних регіонів. У випадку мутацій у гені BRCA2 ризик розвитку злоякісних пухлин груди і яєчників порівняно нижче. Показано, що в Росії частота мутацій у гені BRCA1 у пацієнток із сімейним раком молочної залози приблизно на порядок вище, ніж у гені BRCA2. Мутації в гені BRCA1 виявляються в 16% родин із двома й більше близькими родичами, що страждають злоякісними пухлинами груди під час відсутності раку яєчників. Сполучення цих двох захворювань у родині також обумовлено мутаціями в генах BRCA1/BRCA2 (див. схему на стор. 21). Виявилося, що мутації в гені BRCA1 зустрічаються в 61% російських пацієнток із сімейними випадками раку молочної залози і яєчників. Мутації в генах BRCA1/BRCA2 можуть обумовити й інші форми раку. Якщо ті самі мутації в гені BRCA2 у російських пацієнток зустрічаються дуже рідко, то в гені BRCA1 переважає особлива мутація, що характерна для європейської частини Росії й зустрічається також у країнах Європи.
Носительки цих мутацій мають потребу в регулярному відвідуванні мамолога, оскільки ризик раку молочної залози в них досягає 80-90%, а їхнім найближчим родичам рекомендована консультація лікаря-генетика. Крім зазначених є й інші гени, мутації або певні варіанти яких можуть сприяти розвитку пухлин молочної залози й деяких інших злоякісних новотворів. Однак цей внесок не настільки значний, як у випадку генів BRCA1/BRCA2.
Припущення про можливу мутацію виникає в генетика, якщо серед найближчих родичів пацієнтки виявляються два й більше хворих раки молочної залози, якщо захворювання розвивається у віці до 45 років, при пухлинах у двох молочних залозах або при раку із множинними вогнищами пухлини, а також при наявності раку яєчників.
Спорадичний рак молочної залози розвивається без особливих очевидних причин, хоча є певні, не пов'язані зі спадкоємною схильністю фактори, що підвищують ризик його виникнення.
Література
1.Онкологія. Рак молочної залози. //під ред.. Куликова Е.П. К., - 2002
2. Рак молочной железы. //под ред. Давыдов М.И., Летягин В.П. – М., 2004
3. В. В. Семиглазов, Э.Э. Топузов. Рак молочної залози - К., 2001
4. Петерсон Б.Я. Справочник по онкологии.- Москва, 1974.