Распределение антигенов системы HLA у больных туберкулезом и здоровых представителей русской этнической группы Челябинской области (стр. 4 из 11)

Большое значение для формирования современных представлений о физиологической роли антигенов HLA имело установление роли "новых" генов HLA DM, LMP (large multifunctional protease) и ТАР. Это в свою очередь позволило конкретизировать представление о реализации функции антигенов HLA. Их функция хорошо видна на рисунке 4.

Рисунок 4. Распознавание комплекса антигенного пептида с молекулами МНС I и II класса рецептором и корецептором Т-лимфоцита.

Молекулы МНС класса I синтезируются в цитозоле клетки, где до появления соответствующего пептида находятся в связи с так называемым тирозин-калретикулиновым комплексом. После связывания с пептидом происходят высвобождение и транспорт молекул HLA на поверхность клеток с участием кодируемых МНС "пептидных насосов" ТАР (от транспортеров, ассоциированных с антигенным процессингом). Функция данных молекул состоит в целом в регуляции размера и специфичности пептидов путем приведения их в "соответствие" со связывающими сайтами молекул МНС класса I.

В отличие от молекулы класса I цепи молекулы МНС класса II синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, откуда после их временного соединения с третьей инвариантной цепью они транспортируются в эндоцитарный компартмент, где они или встречаются и затем связываются с пептидом, или же (если этого не произошло) деградируют в лизосомах. После связи с пептидом, заменяющим инвариантную цепь, молекулы МНС класса II переходят на клеточную мембрану. Вытеснение пептидом инвариантной цепи молекул HLA класса II обеспечивают белки, кодируемые также системой HLA и названные HLA-DM. Эти белки катализируют замену "временного" пептида инвариантной цепи на специфический пептид. Роль антигенов HLA-DM является решающей в презентации экзогенных пептидов молекулами класса II.

В целом следует отметить, что хотя данные о "новых" системах HLA LMP, ТАР и DM являются еще далеко окончательными, уже сейчас ясно, что они выполняют в иммунном ответе важнейшую роль, обеспечивая физиологическую презентацию процессированных пептидов для дальнейшего иммунного ответа.

По-видимому, с нарушениями их функций связаны некоторые формы иммунодефицитных состояний человека, в которых лежит потеря возможности экспрессии HLA на иммунокомпетентных клетках.

Потеря способности к экспрессии молекул HLA на мембранах клеток является также одним из основных патогенетических звеньев развития онкологических заболеваний.

В целом связь между молекулами HLA и пептидами имеет много общего для антигенов HLA классов I и II. Однако и здесь имеются серьезные отличия.

Так, пептид удерживается в связывающей складке молекулы HLA класса I как за счёт связи его N - и С-концов с определённым мотивом "аллель-специфического" участка МНС, так и за счет связи боковых цепей пептида боковыми карманами молекулы МНС. Длины пептидов, связывающихся с молекулой HLA класса I, - 8-10 аминокислот.

Пептиды, связывающиеся с молекулой HLA класса II, более гетерогенны - 9-25 аминокислот. Связывающая бороздка молекул HLA класса II в отличие от класса I "открыта" для связывания с двух сторон, что создает возможность большего полиморфизма в связях HLA + пептид. Более того, в молекуле класса II зоны связывания могут выходить даже за связывающую складку. Всё это даёт возможность "аккомодации" более широкого спектра пептидов к молекулам HLA класса II по сравнению с таковыми класса I.

Переход исследований HLA на молекулярно-генетический уровень позволил по-новому взглянуть на физиологическую функцию системы HLA. Так, молекулы МНС приобретают стабильную форму и соответствующую трехмерную конфигурацию только после того, как в связывающий сайт ее складки встраивается пептид. Только после этого молекула МНС способна мигрировать на поверхность клетки, где она готова выполнить свои функции. Удаление пептида из пептид-связывающей структуры МНС экспрессированной на клеточной мембране, нарушает ее трехмерную конфигурацию лишая возможности функционировать, и ведет к распаду. Комплекс МНС + пептид является чрезвычайно стабильным, очищается и кристаллизуется в единой структуре. Этот комплекс остается на поверхности клетки в течение нескольких недель, что позволяет многим "проходящим" Т-клеткам сканировать представляемый собственной молекулой МНС пептид. Наконец, каждый пептид связывается (и удерживается в складке) с инвариантным участком характерным для каждого из аллелей молекулы МНС и имеющим определенный мотив аминокислотных остатков, участвующий в таком связывании. Таким образом, в связь с конкретным пептидом вовлекаются конкретные же участки антигенов - аллельные варианты молекул МНС, что, по сути, и является основой генетического контроля иммунного ответа. Это положение хорошо иллюстрирует данные о том, что пептид вируса герпеса связывается с гаплотипом HLA DQA1 0501/DQB1 0201, но не HLA DQA1 0201/DQB1 0201. Различие между ними в цепи DQA1 составляет 15 аминокислотных остатков.

Установление этого факта и имеющаяся в настоящее время возможность анализировать аминокислотные последовательности всех аллельных вариантов антигенов HLA, включая участки, определяющие их специфичность, а также структуру пептидов, определяющих специфичность различных чужеродных агентов, включая болезнетворные, позволяет заранее предсказать соответствие тех или иных иммунодоминантных пептидов тем или иным участкам молекулы МНС. Таким образом, можно заранее предсказать генетический ответ или его отсутствие на тот или иной агент.

В свою очередь это даст возможность не только заранее решить вопрос о том, ответит ли данный индивидуум на вакцинацию против того или иного болезнетворного агента, но и предсказать, насколько этот ответ будет физиологичен. Следовательно, позволит прогнозировать возможность развития ряда заболеваний аутоиммунного генеза (например, ревматоидный артрит и инсулин-зависимый сахарный диабет), в генезе которых, возможно, лежит также комплементарность иммунодоминантных пептидов инфекционных агентов конкретным эпитопам аллелей HLA.

1.1.5 Полиморфизм системы HLA и ее этнические различия

Благодаря такому важнейшему свойству системы HLA, как её экстремальный полиморфизм, стала возможна взаимная комплементарность иммунодоминантных сайтов молекул огромного числа различных инфекционных возбудителей и конкретных антигенов гистосовместимости. В свою очередь это явилось эффективным средством сохранения человека как вида в условиях постоянно изменяющегося генетического разнообразия микробного окружения [38].

Таким образом, экстремальный аллельный полиморфизм системы HLA является "мощным механизмом вариабельности и естественного отбора" человека как вида и позволяет ему противостоять постоянно эволюционирующему множеству патогенов. Доказательством этому в историческом плане может служить почти полное вымирание целых народов (в частности, американских индейцев в период открытия Америки), обладающих весьма низким по сравнению с другими этническими группами полиморфизмом системы HLA.

В последние годы стало известно, что полиморфизм системы HLA помимо ранее установленного межрасового и межэтнического различия имеет также и внутриэтнические различия. Эти различия были выявлены при переходе на использование методов молекулярно-генетического HLA-типирования, которое позволяет определять более 2000 аллельных вариантов генов HLA, в то время как типирование, осуществляемое на уровне продуктов генов HLA - антигенов HLA, позволяло выявить всего лишь около 200 специфичностей. Следует также отметить, что молекулярно-генетический уровень генотипирования позволяет сегодня вплотную приблизиться к пониманию генетически обусловленной филологической резистентности человека к определенным заболеваниям на популяционном уровне.

В таблице 1 (приложение) представлены данные по исследованию частоты встречаемости аллельных вариантов гена HLA DRB1*04 в 7 популяционных группах России. Выбор для анализа аллельных вариантов именно данного гена связан с тем, что с отдельными его аллелями HLA DRBl*040l, HLA DRB1*0404 и HLA DRB1*0405 ассоциирована предрасположенность к такому аутоиммунному заболеванию, как инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД). В то же время с HLA DRB1*0403 ассоциирована устойчивость к развитию заболеваний. Из представленных в таблице данных видно, что во всех популяциях, за исключением ненцев, высока частота аллеля HLA DRB1*0401, но в 3 из популяций (саамы, тувинцы, ненцы) в отличие от других популяций высока и частота аллеля-протектора (8,38; 5,35 и 7,16 соответственно). И именно в этих популяциях практически отсутствует заболеваемость ИЗСД. Аналогичная ситуация имеет место и в отношении 2 других аллелей - *0404 и *0405; частота первого из них является достаточно высокой у саамов и ненцев (5,33 и 10,14 соответственно), а частота аллеля *0405 повышена у тувинцев (5,75). Таким образом, протективный эффект является превалирующим по отношению к предрасполагающему [3].