В целом открытие и изучение серотонина внесли крупный вклад в прогресс фармакологии.
Начатое в 50-х годах изучение серотонинергической системы продолжается до сих пор [9].
Открытие алкалоидов в начале ХIХ столетии имело большое значение для развития химии, так как ранее считали, что растительные вещества в отличие от веществ животного происхождении не содержат азота [8]. Первым таким веществом, выделенным в 1804 г. Сертюрнером в виде смеси кристаллических веществ из опия, был морфин.
В 1817 году Сертюрнер получил более чистый продукт и назвал его морфином ввиду обнаруженных снотворных свойств.
Апоморфин получен впервые в 1869 г. дегидратацией морфина.
Эмпирическая формула морфина была установлена в 1848 г., но в течении ряда десятилетий, несмотря на многочисленные работы химиков, не удавалось расшифровать его строение. Структура морфина была установлена лишь в 1925 – 1927 гг.
Синтез морфина осуществлен Гетисом в 1950 г.
Скополамин выделен Э. Шмидтом в 1888 г. из корней Scopolia atropoides.
Таблица 2.1
Хронологическая таблица истории открытия рвотных и противорвотных лекарственных препаратов
| Событие | Кем было открыто | Дата открытия |
| Выделение морфина в виде смеси кристаллических веществ из опия | Сертюрнер | 1804 |
| Был получен более чистый морфин | Сертюрнер | 1817 |
| Установленаэмпирическая формула морфина | 1848 | |
| Впервые получен апоморфин дегидратацией морфина | 1869 | |
| Скополамин выделен из корней Scopolia atropoides | Э. Шмидт | 1888 |
| Установлена структура морфина | 1925 – 1927 гг. | |
| Осуществлен в синтез морфина | Гетис | 1950 |
| Открытие блокаторов гистаминовых H1-рецепторов | 30-е годы | |
| Синтезирован аминазин | Начало 1950-х годов | |
| Сообщение об аминазине впервые появилось в печати | 1952 | |
| Синтезирован дипразин | 1944 | |
| Открытие антигистаминных препаратов | Конец 1930-х годов | |
| Синтезирован галоперидол | 1950-е годы | |
| Синтезирован дифенилгидрамин | 1950-е годы | |
| Синтезирован метоклопрамид | 1960-е годы | |
| Синтезирован бромокриптин | Horn A.S., Tepper R., Kebabian J.W. et al. | 1984 |
| Синтезирован домперидон | Teral M., Hidaka K., Nakamura Y. | 1989 |
| Синтезированы ондансетрон, трописетрон, гранисетрон | 1989 | |
| Синтезирован сульпирид | Amalric M., Merhow M., Polis J. et al. | 1990 |
Существует две классификации рвотных и противорвотных лекарственных средств.
1. Лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему [11].
1.1 Психотропные препараты
А. Нейролептические средства
а) производные фенотиазина
| Аминазин | Пропазин |
| Левомепромазин | Алимемазин |
| Этаперазин | Френолон |
| Трифтазин | Фторфеназин |
| Фторфеназин-деканоат | Тиопроперазин |
| Перициазин |
б) приозводные гиоксантена
Хлорпротиксен
в) производные бутирофенона и дифенилбутилпиперидина
Галоперидол
Трифлуперидол
Дроперидол
Бенперидол
г) нейролептики разных химических групп
Клозапин
Сульпирид
Б. Седативные средства
| Натрия бромид | Бромкамфора |
| Корневища с корнями валерианы | Валокормид |
| Валоседан | Корвалол |
| Трава пустырника | Трава пассифлоры |
1.2 Рвотные и противорвотные препараты
Апоморфин
Тиэтилперазин
Метоклопрамид
2. Лекарственные средства, действующие преимущественно на периферические нейромедиаторные процессы
2.1 Средства, действующие на периферические холинергические процессы
В. Антихолинергические средства, блокирующие преимущественно периферические холинореактивные системы
а) Алкалоиды группы атропина и содержащие их растения
Скополамин
2.2 Средства, действующие преимущественно на периферические адренергические процессы
А. Адреналин и адреномиметические вещества
Дименгидринат
2.3 Гистамин и антигистаминные препараты
Димедрол
Дипразин
3. Лекарственные средства, действующие преимущественно в области чувствительных нервных окончаний
3.1 Местноанестезирующие
Анестезин
3.2 Средства, действие которых связано преимущественно с раздражением нервных окончаний слизистых оболочек и кожи
А. Средства, содержащие эфирные масла
Ментол
Валидол
4. Противомикробные, противопаразитарные и противовирусные средства
4.1 Антисептические средства
| А. Препараты меди | Б. Препараты цинка |
| Меди сульфат | Цинка сульфат |
1. Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы [12].
1.1 Трописетрон
1.2 Ондансетрон
1.3 Гранисетрон
2. Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы
| 2.1 Диметпрамид | 2.2 Домперидон |
| 2.3 Метоклопрамид | 2.4 Сульпирид |
| 2.5 Тиэтилперазин | 2.6 Бромокриптин |
| 2.7 Апоморфин | 2.8 Галоперидол |
3.Препараты, блокаторующие гистаминовые Н1-рецепторы
3.1 Димедрол
3.2 Дипразин
3.3 Прометазин
4. М-холиноблокаторы
4.1 Скополамин
Препараты данной группы (ондансетрон, гранисетрон, трописетрон) являются конкурентные антагонисты серотониновых 5НТ3-рецепторов в периферических тканях и ЦНС и устраняют рвоту, индуцируемую химиотерапией, а также синдром желудочной диспепсии в послеоперационном периоде [12].
4.1.1 Трописетрон (навобан).
Механизм действия связан с избирательным блокированием периферических и центральных серотониновых рецепторов [13]. Трописетрон – сильнодействующий и высокоселективный конкурентный антагонист 5-HT3-рецепторов – подкласса рецепторов к серотонину, расположенных на периферических нейронах и в ЦНС. Хирургические вмешательства и лечение с применением определенных препаратов, в том числе некоторых химиотерапевтических средств, могут способствовать выделению серотонина (5-HT) из энтерохромаффиноподобных клеток, расположенных в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Это инициирует рвотный рефлекс и сопутствующее ему ощущение тошноты. Трописетрон селективно блокирует возбуждение пресинаптических 5-HT3-рецепторов на периферических нейронах, принимающих участие в возникновении этого рефлекса, а также может оказывать дополнительное прямое действие на 5-HT3-рецепторы, расположенные в ЦНС и опосредующие влияние блуждающего нерва на area postrema. Как считается, эти влияния лежат в основе механизма противорвотного действия трописетрона. Длительность действия составляет 24 часа, что позволяет применять его один раз в день.
Фармакокинетика. Навобан всасывается из желудочно-кишечного тракта почти полностью (более, чем на 95%). Период полуабсорбции составляет около 20 мин.
Неспецифическое связывание трописетрона с белками плазмы (преимущественно с альфа1–гликопротеинами) составляет 71%. Объем распределения у взрослых составляет от 400 до 600 л; у детей в возрасте от 3 до 6 лет – около 145 л, у детей в возрасте от 7 до 15 лет – примерно 265 л. Максимальная концентрация в плазме достигается в пределах 3 часов. Биодоступность зависит от величины дозы: после приема препарата в дозе 5 мг она достигает приблизительно 60% и повышается (вплоть до 100%) после приема препарата в дозе 45 мг. Значения биодоступности и конечного периода полувыведения у детей сходны с соответствующими показателями, наблюдавшимися у здоровых добровольцев.
Метаболизм трописетрона осуществляется путем гидроксилирования в 5, 6 или 7 положениях индольного кольца, с последующей реакции конъюгации с образованием глюкуронида или сульфата и выведением с мочой или с желчью (соотношение содержания метаболитов в моче и кале составляет 5:1). Активность метаболитов трописетрона в отношении 5-HT3-рецепторов значительно снижена, и они не участвуют в реализации фармакологического действия препарата.
При повторных назначениях навобана в дозах, превышающих 10 мг два раза в день, может произойти насыщение ферментной системы печени, участвующей в метаболизме трописетрона, что может привести к дозозависимому повышению уровней трописетрона в плазме. Однако, даже у лиц, плохо метаболизирующих трописетрон, применение таких доз препарата не приводило к увеличению концентрации препарата в плазме выше переносимых значений. Поэтому полагают, что в том случае, когда для предупреждения возникновения тошноты и рвоты во время противоопухолевой химиотерапии на протяжении 6 дней будет применяться рекомендуемая доза препарата, составляющая 5 мг один раз в день, накопление трописетрона не будет иметь клинического значения.
У лиц, быстро метаболизирующих трописетрон, период полувыведения (бета-фаза) составляет около 8 часов; у пациентов, плохо метаболизирующих трописетрон, величина этого показателя может удлиняться до 45 ч.