Апоморфин дает антипаркинсонический лечебный эффект, но не вошел для этой цели в медицинскую практику вследствие рвотного действия, нефротоксичности и других побочных явлений. Апоморфином широко пользуются также для экспериментальных целей при фармакологическом изучении и поиске новых, более эффективных психотропных препаратов.

Не исключено, что способность апоморфина взаимодействовать с дофаминовыми рецепторами связана со сходством части его молекулы со структурой дофамина.

4.2.8 Галоперидол.

Один из наиболее активных современных нейролептиков из группы производных бутирофенона. Оказывает выраженное антипсихотическое действие, обусловленное блокадой деполяризации или уменьшением степени возбуждения дофаминовых нейронов (снижение высвобождения) и блокадой постсинаптических D2-рецепторов. Оказывает умеренное седативное действие, связанное с конкурентной блокадой постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов в лимбических дофаминергических структурах коры головного мозга и усилением метаболизма дофамина в головном мозге. Оказывает сильное противорвотное действие.

Блокада дофаминовых рецепторов в допаминовых путях черно-полосатой субстанции способствует развитию экстрапирамидных двигательных реакций; блокада дофаминовых рецепторов вызывает уменьшение высвобождения СТГ и увеличение высвобождения пролактина гипофизом. Отмечаются также некоторые проявления блокады a-адренорецепторов вегетативной нервной системы.

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается из ЖКТ на 60 %. Cmax в плазме при приеме внутрь достигается через 3–6 ч, при в/м введении – через 10–20 мин, при в/м введении галоперидола деканоата – 3–9 дней. Связывание с белками составляет 92 %. Vd при равновесной концентрации – 18 л/кг. Активно метаболизируется в печени. T1/2 при приеме внутрь – 24 ч, при в/м введении – 21 ч, при в/в введении – 14 ч. Галоперидола деканоат выводится в течение 3 нед. Выводится почками – 40 % и с желчью через кишечник – 15 %.

4.3 Препараты, блокаторующие гистаминовые Н1-рецепторы

4.3.1 Дифенгидрамин (димедрол).

Является одним из основных представителей группы противогистаминных препаратов, блокирующих Н1-рецепторы [11]. Он обладает весьма выраженной противогистаминной активностью. Кроме того, он оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического действия, блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов.

Димедрол хорошо всасывается при приеме внутрь. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Важной особенностью димедрола является его седативное действие, имеющее некоторое сходство с действием нейролептических веществ; в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Является также умеренным противорвотным средством. В действии димедрола на нервную систему существенное значение имеет наряду с влиянием на гистаминовые рецепторы (возможно, Н3 – рецепторы мозга) его центральная холинолитическая активность.

4.3.2 Прометазин (дипразин, фенерган).

Обладает сильной противогистаминной активностью (более активен, чем димедрол) [13]. Дипразин является производным фенотиазина; по строению, а частично и по фармакологическим свойствам близок к аминазину. Наиболее важной фармакологической особенностью дипразина является его сильная противогистаминная (Н1-блокирующая) активность

Дипразин хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает через гематоэнцефалический барьер.

Препарат оказывает выраженное влияние на ЦНС; обладает довольно сильной седативной активностью, усиливает действие наркотических, снотворных, аналгезирующих и местноанестезирующих средств, понижает температуру тела, предупреждает и успокаивает рвоту. Он оказывает также умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие. Сильно выражено адренолитическое действие дипразина.

4.4 М-холиноблокаторы

4.4.1 Скополамин.

Химически скополамин близок к атропину: является сложным эфиром скопина и троповой кислоты [11]. Близок к атропину по влиянию на периферические холинореактивные системы. Подобно атропину вызывает расширение зрачков, паралич аккомодации, учащение сердечных сокращений, расслабление гладких мышц, уменьшение секреции пищеварительных и потовых желез

Оказывает также центральное холинолитическое действие. Обычно вызывает седативный эффект: уменьшает двигательную активность, может оказать снотворное действие. Характерным свойством скополамина является вызываемая им амнезия.

5. Методы получения РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

5.1 Синтез рвотных лекарственных средств

5.1.1 Синтез апоморфина

Химический процесс [14]:

морфин апоморфин

Получение: 1 ч. чистого морфина и 10 ч. 25%-ной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке в течение 2–3 часов при 140–150 °С. По охлаждении к содержимому трубки прибавляют избыток двууглекислого натрия и жидкость быстро взбалтывают (при возможном отсутствии воздуха) с эфиром или хлороформом. При этом неизменившийся морфин остается нерастворенным. К раствору апоморфина в эфире или хлороформе приливают небольшое количество крепкой соляной кислоты и выделившуюся хлористоводородную соль перекристаллизовывают из небольшого количества горячей воды. Из очищенной таким образом хлористоводородной соли выделяют свободное основание, прибавив к раствору соли двууглекислой соды.

Апоморфин получается при нагревании морфина с 25 %-ной соляной кислотой в автоклаве при температуре 130–140°С в течение 2–3 часов. При этом от морфина отщепляется молекула воды [15]:

Под действием кислот разрывается кислородный мостик и этаминная цепь перемещается из положения 13 в положение 8. Происходит перегруппировка с превращением морфина в апоморфин (левовращающий). Его химическое строение отличается от строения морфина: апоморфин представляет собой почти плоскую молекулу, которую можно рассматривать как производное фенантрена и изохинолина.

Так как апоморфин-основание крайне нестоек, его применяют в виде хлористводородной соли. Поэтому полученную массу нейтрализуют содой и извлекают эфиром. К эфирной вытяжке добавляют раствор соляной кислоты и тщательно перемешивают; выделяется белый осадок хлористводородного апоморфина.

5.1.2 Синтез О, О´-диацилпроизводных апоморфина

Апоморфин в малых дозах угнетает активность дофаминергической системы и вызывает седативный эффект у животных [16]. Имеются данные об использовании апоморфина для лечения психотических нарушений при алкогольном абстинентном синдроме и шизофрении, когда наблюдается повышение активности дофаминергической системы. Однако наличие нежелательных побочных эффектов, как высокая эметическая активность и кратковременность действия, осложняют его применение в клинике. В связи с этим были проведены синтез и фармакологическое изучение некоторых О, О´-диацилпроизводных апоморфина (I – VI) с целью изыскания соединений, лишенных указанных недостатков.

I: R = COC6H4-Br-4; II: R = COC6H4-F-4; III: R = COC6H4-CH3-4; IV: COC6H4-OPr-4; V: R = Ac; VI: R = COPh.

Экспериментальная химическая часть

ИК-спектры соединений регистрировали на спектрометре PE-580 (США) в вазелиновом масле, спектры ПМР получены на приборе «Varian» (60 МГц), внутренний стандарт – ГМДС.

О, О´-ди(4-бромбензоил)апоморфин (I). К раствору 1 г (3,2 ммоля) гидрохлорида апоморфина в смеси 3 мл диглима и 5 мл абсолютного пиридина прибавляют по каплям в токе азота 2,1 г (9,6 ммоля) хлорангидрида 4-бромбензойной кислоты. Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 100°С в токе азота, выливают в 25 мл ледяной воды и эктрагируют CHCl3. Экстракт промывают насыщенным раствором NaHCO3 и NaCl, сушат безводным MgSO4 и упаривают. Получают 1,74 г I. Выходы, константы и данные спектров полученных веществ приведены в табл. 1.

Таблица 5.1

Производные апоморфина (I –IV)

Соединение	Выход, %	Т.пл., °С	Найдено, %			Брутто-формула	Вычислено, %			ИК-спектр, υСО, см-1
Соединение	Выход, %	Т.пл., °С	С	Н	N	Брутто-формула	С	Н	N	ИК-спектр, υСО, см-1
I	86	197-8	58,73	3,78	…	C31H232NO4	58,78	3,76	…	1750
II	75	194-6	…	…	2,85	C31H23F2NO4	…	…	2,73	1750
III	81	184-5	79,02	5,82	3,13	C33H27NO4	78,69	5,80	2,79
IV	40	210-2,5	68,38	5,89	2,30	C37H37NO6 ** 0,5C10H8O6S2	68,55	5,61	1,96

Примечание. Соединение V, т.пл. 124°С и VI, т.пл. 157°С. Для I найдено, %: Br 25,62. Вычислено, %: Br 25,24. Соединения I, II, IV очищены перекристаллизацией из спирта, соединение III – из CHCl3. Соотношение апоморфинового и нафталиндисульфокислотного компонентов (2:1) у соли IV подтверждено спектром ПМР.