Рвотные и противорвотные препараты (стр. 8 из 15)

Бромирование эргокриптинов пербромидом фенилтриметил-аммония. К раствору 575 мг (1,0 ммоля) смеси α- и β-эргокриптинов в 30 мл абс. СН2Сl2 (перегнанного над P2O5) при перемешивании добавляют 2 г мелко измельченной и предварительно высушенной при 120°С MgO. К полученной суспензии при перемешивании добавляют в течение 30 мин раствор 320 мг (0,85 ммоля) пербромида фенилтриметиламмония в 30 мл абс. СН2Сl2. В процессе добавления пербромида к реакционной смеси через каждые 5–7 мин вносят свежие порции MgO по 50–100 мг. Реакционную смесь фильтруют, осадок MgO тщательно промывают несколько раз 40 мл СН2Сl2, фильтрат промывают 20 мл 5 % раствора NaHCO3. Водный слой дополнительно экстрагируют СН2Сl2 (2×10 мл). Объединенные органические фракции промывают водой и сушат над Na2SO4. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве бензола и наносят на хроматографическую колонку (16×2 см), заполненную Al2O3 IV ст. активности. Элюируют последовательно бензолом, смесью бензол – CHCl3, 5:1, 4:1, 3:1, 1:1. Получают 460 мг (70 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов. Полученный образец идентичен образцам, полученным при хроматографировании на силуфоле, Al2O3 и методом ВЭЖХ.

Бромирование эргокриптинов «полимерным пербромидом» на основе амберлита ИРА-402. Растворяют 2 г α- и β-эргокриптинов в 40 мл абс. СН2Сl2, добавляют 4 г сухой MgO и при перемешивании в течение 0,5 ч вносят 6 г вышеуказанной смолы. Премешивают в течение еще 75 мин. После чего растовр отделяют от MgO и смолы. Раствор обрабатывают 40 мл 2 н. Na2CO3, затем водой (2×20 мл), органические фазы объдиняют, сушат Na2SO4, фильтруют и упаривают. Получают 2,1 г технического продукта, который очищают на колонке с Al2O3 III ст. активности в соотношении 1:30. Алкалоиды элюируют бензолом, смесью бензол – CHCl3 (5–30 %). Получают 0,4 г (20 %) смеси α- и β-2-бромэргокриптинов.

5.2 Синтез противорвотных лекарственных средств

5.2.1 Синтез аминазина

2-Хлорфенотиазин – основной полупродукт синтеза ценного и широко применяемого лечебного препарата аминазина [19]. Кроме того, он является основным полупродуктом синтеза другого лечебного препарата – хлорацизина, применяемого при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Наиболее рациональноной схемой получения 2-хлорфенотиазина является конденсация 3-хлордифениламина с серой (сплавление) в присутствии йода.

Реакция протекает с образованием двух изомерных хлорфенотиазинов – 2-хлорфенотиазина и 4-хлорфенотиазина.

Впервые эта реакция описана Шарпантье и Жолио. Авторы проводили конденсацию при небольшом избытке серы в присутствии 1 % йода при 180°С. Они приводят данные о температуре плавления образующихся продуктов без описания метода разделения и указания выхода 2-хлорфенотиазина.

Н. В. Савицкая и соавторы разработали условия конденсации 3-хлордифениламина с серой и очистки плава хлорфенотиазина. Реакцию 3-хлордифениламина с небольшим (2 % теоретического количества) избытком серы проводят в присутствии йода (1 % веса 3-хлордифениламина). Реакционную массу нагревают до 175–180°С и выдерживают при этой температуре до прекращения выделения сероводорода. Плав после кипячения в хлорбензоле с активированным углем фильтруют. Выкристаллизовавшийся и отфильтрованный хлорфенотиазин промывают хлорбензолом и спиртом. Выход 2-хлорфенотиазина составляет 56,2 %, считая на 3-хлордифениламин. Температура плавления 2-хлорфенотиазина 191–194°С.

В производстве аминазина получение 2-хлорфенотиазина является наиболее трудным процессом, что обуловлено относительно высокой температурой сплавления (175–180°С), образованием изомера – 4-хлорфенотиазина, смолистых веществ и выделением больших количеств сероводорода. В производственных условиях в силу ряда причин осмоление более значительно, чем в лабораторных условиях, поэтому даже сравнительно невысокий выход 2-хлорфенотиазина (56 %) в производстве практически не достигается.

Все эти обстоятельства заставили нас искать путей смещения равновесия реакции с целью повышения выхода 2-хлорфенотиазина. Попытки вести реакцию в каких-либо наиболее доступных и обычно применяемых органических растворителях не привели к положительным результатам. Лучшей средой для ведения реакции оказалось само основное вещество – 3-хлордифениламин. Мы установили, что проведение реакции 3-хлордифениламина с серой при избытке 3-хлордифениламина и в присутствии остатка после отделения 2-хлорфенотиазина, содержащего главным образом 4-хлорфенотоазин, смещает реакцию в сторону преомущественного образования 2-хлорфенотиазина.

Экспериментальная часть

В трехгорловую круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, помещают 100 г перегнанного 3-хлордифениламина (0,49 г/м), 20 г серы (0,31 г/м) и 1 г йода (0,005 г/м). Полученную смесь нагревают при перемешивании до 170–180°С и выдерживают при этой температуре до прекращения выделения сероводорода (1 – 1½ часа). По окончании выдержки к реакциовной массе прибавляют 175 мл хлорбензола и 5 г угля, кипятят в течение 15 минут (130–132°С) и затем фильтруют горячий раствор, освобождая его от угля и смолистых примесей. Фильтрат охлаждают до 5–10°С и оставляют на 3–4 часа для кристаллизации. Вьипавший осадок 2-хлорфенотиазина отфильтровывают, промывают небольшим количеством хлорбензола и этилового спирта и сушат при 100°С. Получают 42–45 г 2-хлорфенотиазина с температурой плавления 195–200°С (в пределах 1°С).

От маточного раствора после отделения 2-хлорфенотиазина отгоняют спирт и хлорбензол, к остатку прибавляют 32 г 3-хлордифениламина, 10 г серы и 0,5 г йода и повторяют синтез, как описано выше. Подобным же образом поступают с остатками после отделения 2-хлорфенотиазина в последующих 9–10 опытах с той только разницей, что нагревают до 175–180°, а не до 150–160°, как в первых двух опытах.

В итоге при употреблении в цикле из 11 опытов 420 г 3-хлордифенил-амина получают 380 г 2-хлорфенотиазина, что составляет 79 % теоретического выхода, считая на израсходованный 3-хлордофениламин.

Количество 3-хлордифениламина (32 г) во втором и последующих опытах определяется весом получаемых остатков после отделения 2-хлорфенотиазина с учетом того, чтобы сумма веса 3-хлордифениламина и остатка была близка к первоначальной загрузке, т. е. к 100 г.

Поскольку в цикле находится избыток 3-хлордифениламина, количество взятой серы близко к теоретическому (по отношению к вновь загружаемому 3-хлордифениламину).

Вес остатка не увеличивается с увеличением числа проведенных опытов, что подтверждает предположение о смещении равновесия реакции в сторону образования 2-хлорфенотиазина, когда в остатке уже имеется изомер 4-хлорфенотиазин, так как вновь загружаемый 3-хлордифениламин расходуется главным образом на образование 2-хлорфенотиазина, иначе с увеличением числа проведенных опытов должен был бы существенно увеличиваться вес остатка.

Рециркуляция остатка длится до тех пор, пока не истощится избыток 3-хлордифениламина. При 10-й рециркуляции остатка 2-хлорфенотиазин имеет точку плавления 193–194°С, окраска хлорфенотиазина темно-зеленаяж. Дальнейшая рециркуляция уже нецелесообразна, так как наступает еще более резкое понижение качества.

Мы провели серию опытов, в которой, начиная с 3-го опыта, брали по 35 г 3-хлордифениламина т. е. на 10 % больше, чем в предыдущих опытах. В этом случае удалось вести рециркуляцию остатка до 20-го опыта, но выход остался на прежнем уровне (77 %). Поэтому соотношение компонентов реакции в первой серии опытов следует считать наиболее рациональным.

Описанный способ позволяет получать 2-хлорфенотиазии высокого качества, с температурой плавления 195–200°С (в пределах 1°С) и выходом 79 % теоретического, считая на 3-хлордифениламин.

Заключительной стадией в синтезе аминазина (I*HCl) является алкилирование 2-хлорфенотиазина (II) диметиламинохлорпропаном (III) [20]. Подобран оптимальный режим процесса: реагенты II и III кипятят в смеси толуола с хлорбензолом в присутствии порошкообразного едкого натра, причем выход I достигает 90 %. Проведение реакции аналогичным образом, но в присутствии катализатора межфазного переноса (КМФ) не дает очевидных преимуществ; выход I составляет 78 %. В более мягких условиях, типичных для реакции межфазного переноса (80°С, 25 мол.% КМФ, бензол/водный раствор NaOH) соединение I получить не удалось, хотя в тех же условиях фенотиазин II алкилируется хлористым бензилом и бромистым этилом. Низкая эффективность III как алкилирующего агента была отмечена, но не получила объяснения.

I: R = (CH2)3NMe; II: R = H; IV: R = CH2Ph; V: R = Me; VII: R = CH2CH=CH2

Экспериментальная часть

ГЖХ-анализы проведены на хроматографах «Varian-3700» (США) и «Chrom-5» (ЧССР) с пламенно-ионизационным детектором; колонки стеклянные или стальные (100×0,3 см), заполненные сорбентом (5% OV-17) на хроматоне «N-super». Замена стеклянных колонок на металлические, а также изменение температуры испарителя (210–350°С) не приводит к термокаталитическому разложению основания аминазина I: на хроматограммах не меняется соотношение пиков и не появляются дополнительные пики. Режим анализа: температура анализа колонок 210°С, испарителя 250°С, детектора 250°С, скорость газа-носителя (азот) 30 мл/мин, время удерживания веществ V, VII и I 3, 3,8 и 7 соответственно.