Рвотные и противорвотные средства (стр. 6 из 8)
Метоклопрамид является специфическим блокатором дофаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-HT3) рецепторов.
Препарат оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту, и, кроме того, оказывает регулирующее влияние на функции желудочно-кишечного тракта: тонус и двигательная активность органов пищеварения усиливаются, а секреция желудка не меняется.
Применяют в качестве противорвотного средства при тошноте, рвоте, связанных с наркозом, лучевой терапией, побочным действием лекарств (препаратов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др.), при рвоте беременных, при нарушениях диеты и др. На рвоту вестибулярного генеза метоклопрамид не действует.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость. Очень легко растворим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; умеренно растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.
Хранение. Метоклопрамида гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Метоклопрамида гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C14H22ClN3O2*HCl в пересчёте на безводное вещество.
Подлинность. Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г.
А. Проводят испытание в инфракрасной области спектра. Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом метоклопрамида гидрохлорида СО, или спектру сравнения метоклопрамида гидрохлорида.
Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в HCl (0,01 моль/л) ТР с концентрацией 20 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм даёт максимумы при длинах волн около 273 и 309 нм; поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,79 и 0,69.
В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 5 мл 4-диметиламинобензальдегида ИР5; появляется жёлто-оранжевое окрашивание.
Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл даёт характерную для хлоридов реакцию.
Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воде Р прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор ЖлЗ.
Сульфатная зола. Не более 1,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом Карла Фишера, используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 45 и не более 55 мг/г.
PH раствора. PH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,10 г/мл составляет 4,5-6,5.
Посторонние примеси. Проводят испытание, используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 95 объёмов 1-бутанола Р и 5 объёмов аммиака (~260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из двух растворов в метаноле Р, содержащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое даёт раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое даёт раствор Б.
Количественное определение. Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 80 мл уксусного ангидрида Р, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенциометрическим методом. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 33,63 мг C14H22ClN3O2*HCl.
ПОЛУЧЕНИЕ
1.Соединение формулы 2-MeO-4-H2N-5-ClC6H2CONHCH2CH2NEt2, обладающее противорвотным действием, получают хлорированием соединений формулы 2-MeO-4-H2NC6H3COOR (R=алкил) в положение 5, ацилированием реакционноспособными производными соединений формулы HOOC(CH2)nCOOH (n=0-2) и обработкой образующихся соединений формулы R1HNOC(CH2)COHNR2 [R1=2-Cl-4-(ROOC)-5-MeOC6H2] амином формулы H2NCH2CH2NEt2.
2. 2-Метокси-4-амино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамид (I) получают реакцией 2-метокси-4-ацетиламино-5-хлорбензойной кислоты (II), H2NCH2CHNEt2 (III) и PCl3 в соотношении 1:1:0,63 при 60-90° в присутствии пиридина, полученный 2-метокси-4-ацетиламино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамид извлекают толуолом и гидролизуют при кипячении с HCl (кислотой).
Пример. 20 г III в 350 мл абсолютного пиридина охлаждают до ~ 10°C, при 0° приливают 11,83 г PCl3, перемешивают при ~10°, прибавляют 35 г безводной II, перемешивают при нагревании до ~80°C и ~4 ч при 80-90°, отгоняют в вакууме пиридин, прибавляют 150 мл воды и продолжают отгонку остатка пиридина, прибавляют 70 мл воды и 200 мл толуола, при охлаждении подщелачивают 20%-ным NaOH до pH 9,5-10,0, разделяют слои, водный слой извлекают небольшим количеством толуола, органический слой и экстракт соединяют, промывают небольшим количеством воды, извлекают смесью 70 мл концентрированной HCl и 140 мл воды, солянокислый экстракт нагревают 1 ч при ~100°, обесцвечивают активированным углем при нагревании 10-15 мин при 100-102°, охлаждают до ~20°, устанавливают на pH 6,5-6,8, фильтруют, разбавляют водой, при охлаждении подщелачивают на фенолфталеин 20%-ным NaOH, осадок промывают, сушат, кристаллизуют из толуола, получают I, выход ~88%, tпл. 147-8°.АНАЛИЗ
1. Фотометрический метод определения метоклопрамида (I) основан на описанной ранее реакции его с о-аминофенолом (II) или его N-замещёнными (N-бензил-, N-салицилил- или N,N-диметил-) производными и KIO3. К 15 мл глицинового буферного раствора (pH 1,7) прибавляют 1мл 0,05%-ного раствора (II) в спирте или в разбавленной HCl (pH 1,5), 1 мл 0,003 М раствора KIO3, вносят пробу раствора (I), разбавляют водой до 25 мл и измеряют ОП при 520 нм. Раствор I готовят, растворяя по 200 мг его в 0,5 мл спирта или 0,5 HCl и разбавляя водой до объёма 100 мл. По 5 мл приготовленных растворов разбавляют водой до 50 мл. Растворы подчиняются закону Бера в интервале концентраций I 250-1000 мкг в 25 мл. Метод пригоден для определения I в лекарственных формах.
2. Быстрое и простое определение метоклопрамида в плазме осуществляют методом ВЭЖХ после депротеинизации исследуемых проб при помощи MeCN, содержащего прокаинамид (внутренний стандарт). Анализ производят на Кл (25 см * 4,6 мм), содержащей Ультрасфер Si (5 мкм), в потоке 65%-ного водного раствора MeCN, содержащего 5 ммоль/л (NH4)H2PO4, (pH 7,0) при расходе ПФ 1 мл/мин и флуориметрическом детектировании (312/360 нм). ПрО равен 0,89 нг/мл, открываемость 99,6%.