• множественностью эффекторных функций, выполняемых активированными макрофагами;
• большим разнообразием моноцитов и макрофагов по их свойствам; в зависимости от ткани и органа они различаются по экспрессии молекул МНС класса II и Fc-рецепторов, профилю выделяемых цитокинов и продукции пероксидазы. Тем не менее большинство исследователей считает, что все макрофаги принадлежат к одной клеточной линии, а наблюдаемые различия обусловлены последовательными стадиями их созревания и влиянием тканевого микроокружения; кроме того, активация тех или иных функций может зависеть не только от природы макрофагов, но и от конкретного «спектра» цитокинов и других провоспалительных стимулов. Предположительно активация макрофагов происходит в несколько этапов, под влиянием следующих один за другим стимулов, которыми могут служить цитокины, эндотоксин, различные медиаторы и регуляторные факторы воспаления. На каждом этапе активации макрофаги способны к осуществлению различных эффекторных функций и обладают характерными особенностями морфологии и физиологии.
В некоторых случаях для стимуляции определенной функциональной активности макрофагов требуется несколько сигналов. Например, чтобы вызвать наибольшую продукцию оксида азота NO, токсичного для бактерий и опухолевых клеток, макрофаги мыши необходимо стимулировать сначала ИФу, а затем ФНОа. На макрофагах человека данный эффект получить гораздо труднее. В большинстве случаев для этого требуется серия стимулов, например воздействие несколькими цитокинами с одновременной перекрестной сшивкой FceRII. Макрофаги человека, выделенные из воспалительного очага, иногда экспрессируют индуцибельную синтазу оксида азота, но необходимый для его синтеза кофактор тетрагидробиоптерин они содержат в низкой концентрации. Поскольку оксид азота выполняет многочисленные сигнальные функции, не связанные с его токсическим действием, можно предполагать, что токсикантом служит не само это соединение азота, а преимущественно пероксинитриты, образующиеся в результате взаимодействия N0 с продуктами восстановления кислорода. Обычно такое взаимодействие происходит только в очагах воспаления и при стимуляции фагоцитарной активности макрофагов.
У человека в активации макрофагов и регуляции баланса Тх1/Тх2 принимает участие кальцитриол
Под действием ИФу макрофаги человека экспрессируют Й-б-гидроксилазу, которая может превращать неактивный циркулирующий 25-гидроксихолекальциферол в активный 1,25-ди-гидроксихолекальциферол. На поверхности макрофагов имеются рецепторы для кальцитриола, и он дополнительно стимулирует эти клетки. Кроме того, по механизму обратной отрицательной регуляции кальцитриол оказывает мощный подавляющий эффект на Txl-лимфоциты. Этот эффект, по всей вероятности, служит одним из путей переключения иммунного ответа с Txl- на Тх2-тип в тех случаях, когда возбудитель не может быть устранен из тканей и воспаление как реакция клеточного иммунитета становится хроническим. Данный механизм имеет особое значение у человека, поскольку при саркоидозе и туберкулезе образование кальцитриола может быть настолько значительным, что из участка активации макрофагов он проникает в кровоток, вызывая повышение содержания кальция в крови.
Помимо положительной существует и отрицательная регуляция эффекторных функций макрофагов
Как установлено, макрофаги могут быть не только активированы, но и дезактивированы. Подавление их функций способны вызывать простагландин Е и отчасти глюкокортикоиды. Недавно из среды, в которой культивировались опухолевые клетки, был выделен и получен в очищенном виде фактор, дезактивирующий макрофаги, который способен отменить вызванное МЦгувеличение образования высокоактивных метаболитов кислорода и в некоторой степени NO. Таким же эффектом обладают ИЛ-4 и пептид, связанный с геном кальцитонина, а также семейство ФЦСв-подобных цитокинов.
ОБРАЗОВАНИЕ ГРАНУЛЕМ
Иногда клеточный иммунитет не обеспечивает устранения проникших в ткани микробов либо антигенный материал не элиминируется из-за того, что устойчив к ферментативному расщеплению или просто относится к собственным компонентам организма. Если при этом Т-клетки продолжают накапливаться и выделять цитокины, образуется гранулема. Появление в тканях гранулем характерно для инфекций, возбудители которых локализуются, хотя бы отчасти, внутриклеточно, либо по размерам крупнее макрофагов, либо проявляют тенденцию персистировать в тканях.
Как правило, гранулемы содержат клетки — производные макрофагов, в том числе эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки; функции этих клеток еще неполностью известны. По морфологии эти компоненты гранулем скорее относятся к секреторным, а не к фагоцитарным клеткам, и появляются, по-видимому, в результате хронической стимуляции макрофагов цитокинами.
Входящие в состав гранулем Тх-клетки CD4+ располагаются в центре этих образований, а Т-клетки CD8+ на их периферии. Это позволяет предполагать, что Т-клетки CD4+ выполняют решающую роль в привлечении и активации других лимфоцитов и макрофагов. При культивировании гранулематозной ткани invitro обнаружено выделение ею в среду различных цитокинов. Для максимального развития гранулем, по-видимому, требуются выделяемые Txl-клетками цитокины и ФНОа; в случае мышиного шистосомоза для этого необходимы также цитокины. выделяемые Тх2-клетками.
ИММУНОПАТОЛОГИЯ
Повреждения тканей, наблюдаемые при инфекционных заболеваниях, иногда частично или полностью обусловлены действием самих механизмов клеточного иммунитета. К повреждению тканей может привести также иммунный ответ на аутоантигены.
Цитотоксичность
Цитотоксические клетки могут поражать инфицированные вирусами клетки-мишени собственного организма, весьма важные для его жизнедеятельности, например клетки центральной нервной системы. Если это происходит при иммунном ответе на вирусную инфекцию, которая сама по себе не вызывает гибели или функциональных нарушений зараженных клеток, повреждение тканей относят к иммунопатологии.
Хроническое воспаление
Реакции клеточного иммунитета могут быть направлены против аутоантигенов и в этом случае вызывают хроническое воспаление, разрушающее ткани. Часто роль в этом предполагаемых инфекционных агентов и постинфекционных аутоиммунных реакций остается неясной, как, например, в случае разрушения островков Лангерганса поджелудочной железы и возникновения в результате инсулин-зависимого диабета.
Вытеснение гранулемами функциональной ткани
Занимая в пространстве определенный объем, гранулема может нарушать функцию той или иной ткани организма. Например, образование гранулемы, вызванное присутствием микобактерий — возбудителей проказы, может приводить к повреждению нервов, по ходу которых эти гранулемы возникают. Аналогичным образом функциональные нарушения могут вызывать гранулемы, образовавшиеся в сетчатке глаза или в тканях мозга.
Избыточное выделение цитокмнов
Ряд патологических синдромов, таких как токсический шок геморрагический некроз и реакция Шварцмана, а также локальный некроз при реакциях гиперчувствительности замедленного типа, обусловлен, по-видимому, избыточным выделением цитокинов.
СЕТЕВЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЦИТОКИНОВ
Цитокины вступают в сложные сетевые взаимодействия
Как можно разобраться в сложной сети взаимодействий одних цитокинов с другими и понять роль каждого из них в организме? Наиболее эффективным инструментом для этого служит применяемый на мышах молекулярно-генетический метод «генного нокаута» — разрушения гена того или иного цитокина либо его рецептора. Определенные цитокины. например ИЛ-7. ФНОа и ЦЗПв. существенно важны для формирования иммунной системы в период внутриутробного развития Последствия устранения других цитокинов, в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12 и ИФу, проявляются ярче всего, когда животное испытывает вызванный инфекцией «стресс». На мышах, лишенных гена ИЛ-12, было установлено значение этого цитокина для продукции ИФу и развития реакций гиперчувствительности замедленного типа. Разрушение некоторых цитокиновых генов вызывает у мышей поражения, напоминающие воспалительные заболевания слизистой оболочки кишечника у человека, еще раз подтверждая тот факт, что она представляет собой ту ткань организма, которая с наибольшим постоянством испытывает антигенные воздействия. Доказательством противовоспалительной роли ФЦСв служит то, что у лишенных его мышей образуется множество очагов воспаления. Выраженная иммунологическая недостаточность у мышей, не экспрессирующих г-цепь рецептора к ИЛ-2, свидетельствует, что эта цепь служит обшей сигнальной субъединицей в составе ряда цитокиновых рецепторов.
Все эти факты следует интерпретировать с известной осторожностью. Так, нельзя правильно оценить роль конкретного цитокина в организме зрелой особи, если его отсутствие в период развития иммунной системы привело к иммунологической недостаточности. Однако представляется вполне вероятным, что каждый цитокин при всем многообразии своих функций имеет среди них одну или несколько специфических, в связи с которой он сохранился в процессе эволюции.
На мышах, лишенных соответствующих генов, можно также выяснить функциональное значение ферментов Jak и Stat. Например, дефицитные по Stat-1 мыши чрезвычайно восприимчивы к вирусным инфекциям; у них нарушено образование ИФа и ИФу, а также оксида азота N0 в макрофагах, и противоинфекционной иммунный ответ развивается по Тх2-типу. Мыши, гомозиготные по делеции гена Jak-1, в отличие от Stat-дефицитных, погибают сразу после рождения. Они не способны питаться, у них нарушен ответ клеток на ИЛ-7 и не образуются лимфоциты всех популяций. Фенотнпически это состояние напоминает тяжелый комбинированный иммунодефициту мыши и человека.