В дозах, недостаточных для полного подавления продукции антител, IgG повышает их среднюю аффинность в результате того, что успешно конкурировать с пассивно введенными антителами за антиген способны лишь В-клетки, обладающие высокоаффинными рецепторами. Как предполагается, регуляция по механизму обратной связи, осуществляемая антителами, играет важную роль в процессе повышения аффинности антител.
Иммунные комплексы могут усиливать или подавлять иммунные реакции
Один из механизмов модулирующего влияния антител на иммунный ответ является Fc-зависимым и связан с образованием иммунных комплексов антиген–антитело. Иммунные комплексы могут ингибировать или усиливать иммунный ответ. Активируя комплемент, иммунные комплексы могут локализоваться путем взаимодействия с CR2 на фолликулярных дендритных клетках. Это способствует иммунному ответу, поскольку обеспечивает постоянный источник антигена. Рецептор CR2 экс-прессируется также на В-клетках, и при этом известно, что косвязывание CR2 с мембранным IgMактивирует В-клетки; таким образом, взаимодействие иммунных комплексов с CR2, входящим в состав В-клеточного корецеп-торного комплекса, и mlg может приводить к усилению специфического иммунного ответа.
У больных со злокачественными опухолями иммунореактивность часто бывает подавлена; предполагается, что это связано с присутствием в крови иммунных комплексов, состоящих из антител и антигенов опухолевых клеток.
Роль лимфоцитов в иммунорегуляци
Т-лимфоциты оказывают очевидное положительное влияние на иммунный ответ, выполняя хелперную функцию. Кроме того, в зависимости от типа хелперных Т-клеток иммунный ответ может носить характер гуморального или клеточного. Имеется также убедительное доказательство того, что Т-клетки способны подавлять иммунный ответ.
Т-клетки CD4 могут предотвращать возникновение аутоиммунитета
При многих экспериментальных аутоиммунных, заболеваниях Т-клетки CD4+, образующиеся после введения высоких доз аутоантигенов, предотвращают последующую индукцию аутоиммунного процесса. Так, Т-клетки CD4+ предотвращают образование аутоантител к тиреоглобулину.
Установлено также, что одновременное введение мышам антител анти-С04 и иммуногенной дозы тиреоглобулина не только предотвращает развитие аутоиммунитета, но приводит к образованию по–Механизм, посредством которого Т-клетки осуществляют такого рода отрицательное влияние, не вполне ясен. Однако проведенные недавно эксперименты указывают на то, что частично или полностью подавлять иммунный ответ могут продуцируемые Тх-клетками цитокины ФЦСв, ИЛ-4и ИЛ-10.
В регуляции антителообразования участвуют различные субпопуляции Тх-клеток
Некоторые наблюдения, касающиеся регуляции синтеза IgE-антител, можно объяснить тем, что Тх-клетки CD4+ разных субпопуляций продуцируют разные цитокины. Между отдельными субпопуляциями Тх-клеток существует взаимосвязь в виде перекрестной регуляции их активности: секретируемый Txl-клетками ИФу способен ин-гибировать реактивность Тх2-лимфоцитов; ИЛ-10, образуемый Тх2-клетками, понижает экспрессию молекул В7 и ИЛ-12 антигенпрезенти-руюшими клетками, что в свою очередь ингибирует активацию Txl-лимфоцитов. Кроме того, на экспрессию высокоаффинного рецептора ИЛ-12, необходимого для развития Тх1-кле-ток, влияет баланс цитокинов. Высокоаффинный ИЛ-12Р содержит в своей структуре две цепи, вА и в2, причем обе они вместе экспрессируются только клетками Txl. Цепь в 1 имеют и Txl-, и Тх2-лимфоциты, а экспрессию в2-херр индуцирует ИФуи ингибирует ИЛ-4. На развитие субпопуляций Т-клеток оказывает также влияние ИФа, который благоприятствует формированию субпопуляций Txl-лимфоцитов даже в присутствии ИЛ-4 и в условиях нейтрализации ИЛ-12. Таким образом, преимущественная активация Txl- или Тх2-клеток может приводить к иммунному отклонению – избирательному развитию эффекторного ответа определенного типа. Такой избирательный сдвиг ответа может быть использован в терапии аутоиммунных и аллергических заболеваний.
Адоптивным переносом Т-клеток CD8+ можно вызвать резистентность и толерантность
Установлено, что Т-клетки CD8+ также регулируют иммунный ответ. В селезенке животных, у которых индуцировали толерантность к ОБМ путем перорального введения антигена, были обнаружены Т-лимфоциты CD8+, способные при адоптивном переносе создавать у реципиентов резистентность к ЭАЭ. Эти Т-клетки не только супрессируют Т-клеточный ответ на ОБМ invitro, но могут также вызывать эффект «подавления свидетеля» в отношении других, неродственных антигенов. Предположительно данный эффект опосредован ФЦСв.
Регуляция иммунного ответа Тх2-клетками CD4+ представляет собой нормальный физиологический процесс
Роль регуляторных эффектов, опосредованных Т-клетками CD4+ или CD8+, в обычных физиологических условиях остается под вопросом. Однако обнаружение в норме у животных Т-лимфоцитов CD4+, способных предупреждать развитие аутоиммунитета, свидетельствует об их значении в поддержании нормального гомеостаза. Кроме того, для крысы и мыши установлено, что после удаления Тх2-клеток CD4+, продуцирующих в обычных условиях ИЛ-4 и ИЛ-10, нарушается регуляция иммунного ответа. Этот факт убедительно доказывает, что регуляция иммунного ответа, осуществляемая Тх2-лимфоцитами CD4, представляет собой нормальный физиологический процесс, а не артефакт. По имеющимся данным, при возникновении колита у мышей регулирующую роль в развитии патологического процесса может играть ФЦСв. Это согласуется с результатами опытов по изучению колита у мышей, лишенных гена ФЦСв методом генного нокаута.
Идиотипическая модуляция иммунного ответа
Толерантность к собственным антигенам развивается в онтогенезе. Однако в неонанальный период уникальные связывающие участки антигенспецифичных рецепторов на В- и Т-клетках слишком малочисленны, чтобы индуцировать толерантность. То же самое относится к антителам: хотя они присутствуют в сыворотке крови, толерантность развивается только к их Fc-фрагментам, поскольку лишь они имеются в достаточной концентрации; толерантности к детерминантам легких и тяжелых цепей, ответственным за связывание специфических антигенов, не возникает. Таким образом, индивидуальные Т-клеточные рецепторы и иммуноглобулины являются иммуногенными за счет этих уникальных последовательностей, называемых илиотипами. Антитела, образующиеся против антигенсвязывающих центров, способны влиять на результат иммунного ответа.
Идиотипические детерминанты могут кодироваться гаметными генами V-областей или возникать в результате рекомбинаций и мутаций, обусловливающих образование функционально активных генов V-областей иммуноглобулинов. Иммуногенные эпитопы в самом связывающем центре или расположенные вокруг него называют идиотопами. Известным иммунологом Йерне выдвинута гипотеза о существовании в организме иммунной сети, внутри которой взаимодействия осуществляются путем распознавания идиотипов. Согласно этим представлениям, образующиеся к антигену антитела в свою очередь вызывают направленный против них антиидиотипический ответ. Эта гипотеза концептуально привлекательна, однако роль такого рола идиотипической сети в регуляции нормального иммунного ответа остается предметом горячих споров.
Идиотипические взаимодействия могут усиливать или подавлять гуморальный иммунный ответ
Получены убедительные доказательства в пользу того, что антиидиотипические антитела могут влиять на воспроизведение распознаваемых идиотипов при иммунном ответе. Так, если мышам линии C57BL/6 ввести гаптен нитрофенол, они продуцируют в основном антитела немногих определенных идиотипов, например идиотипа 146. Антиидиотипические антитела против этих антител могут усиливать или подавлять образование идиотипа 146 в ответ на последующую инъекцию З Ц вместе с белком-носителем. Наблюдаемый эффект зависит от количества вводимых антиидиотипических антител и является идиотипспецифичным, поскольку общий уровень антител против НФ изменяется мало. Наиболее важно отметить, что применявшиеся концентрации антиидиотипов не выходят за пределы нормальных физиологических значений для антител, несущих данный идиотип, и это позволяет предполагать, что илиотипическая регуляция может осуществляться invivo. Подобные наблюдения сделаны и при исследовании других идиотипических систем.
Драматические последствия имеет введение антиидиотипических антител новорожденным животным, когда возникающий эффект может сохраняться пожизненно. Так, способность мышей отвечать на фосфорилхолин резко снижается, если в неонатальный период животные получали антиидиотипические антитела к Т15. Состояние сниженной реактивности сохраняется в течение многих месяцев. У таких мышей при последующем введении специфического антигена доминирует продукция иммуноглобулинов, не имеющих идиотипа Т15.
Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа
Уже давно известно, что стрессовые ситуации могут служить причиной подавления иммунных функций организма, например снижения его способности преодолевать инфекции. Имеются многочисленные данные, указывающие на взаимодействие между нервной, эндокринной и иммунной системами. В общем виде два основных пути, посредством которых процессы, происходящие в центральной нервной системе, могут отражаться на иммунной функции, состоят в следующем.
• Большая часть лимфоидных тканей имеет прямую симпатическую иннервацию – как кровеносных сосудов, проходящих через лимфоидную ткань, так и непосредственно самих лимфоцитов.
• Нервная система прямо или опосредованно контролирует секрецию различных гормонов, в частности кортикостероидов, гормона роста, тироксина и адреналина.
Лимфоциты экспрессируют рецепторы для многих гормонов, медиаторов и нейропептидов, включая рецепторы для стероидов, катехолами-нов, энкефалинов, эндорфинов, вещества С и вазоактивного интестинального пептида. Степень экспрессии рецепторов и клеточная реактивность варьируют у различных популяций лимфоцитов и моноцитов, в связи с чем эффект разных медиаторов также варьирует в зависимости от условий. Однако применительно к иммунной системе особое значение имеет регуляция, опосредованная кортикостероидами, эндорфинами и энкефалинами – агентами, которые высвобождаются при стрессе и обладают иммуносупрессивным действием invivo. Эффекты эндорфинов invitroсущественно различаются в зависимости от экспериментальной системы и дозы; в одних дозах они оказывают супрессивное влияние, в других – усиливают иммунный ответ. Однако одним из важных факторов, регулирующих иммунный ответ по механизму обратной связи, служат, несомненно, кортикостероиды. Установлено, что сами лимфоциты способны реагировать на кортико-тропин-рилизинг-гормон, синтезируя собственный АКТГ, который в свою очередь индуцирует секрецию кортикостероидов.