РЕФЕРАТ
"Регуляция иммунного ответа"
Введение
Иммунный ответ, как и все биологические функции, находится под контролем разнообразных регуляторных механизмов. Эти механизмы обеспечивают восстановление исходного, «неактивного» состояния иммунной системы, когда иммунный ответ на данный антиген более не требуется. Эффективный иммунный ответ – результат взаимодействия между антигеном и целой сетью иммунокомпетентных клеток. Характер иммунного ответа, как в количественном, так и в качественном отношении, зависит от многих факторов, в том числе от типа антигена, его дозы и пути поступления, от свойств антигенпрезентирующих клеток и генетических особенностей организма, а также от предшествующего контакта иммунной системы с данным или перекрестнореагирующим антигеном. На иммунный ответ способны влиять специфические антитела.
Антиген как фактор иммунорегуляции
Активация Т- и В-клеток происходит в результате эффективного связывания антигенного материала их антигенспецифичными рецепторами.
Рецепторы Т-клеток взаимодействуют не с нативным антигеном, а с образовавшимися в результате его процессинга пептидными фрагментами, ассоциированными с молекулами МНС класса 1 или II. На результат иммунного ответа существенно влияет природа антигена, его доза и способ введения.
Тип иммунного ответа зависит от природы антигена
Различные антигены индуцируют иммунные ответы разных типов. Полисахаридные капсульные антигены бактерий обычно вызывают только гуморальный ответ, тогда как их белковые антигены – и клеточный, и гуморальный ответы. Микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток организма-хозяина, в частности некоторые бактерии, паразиты и вирусы, индуцируют клеточный иммунный ответ, а растворимые белковые антигены – гуморальный. Клеточный иммунный ответ вызывают и такие антигены, как кремнийсодержащие соединения.
Эффективный иммунный ответ обеспечивает элиминацию антигена из организма. После этого лимфоциты возвращаются в состояние покоя. Однако некоторые антигены могут не столь эффективно удаляться из организма, что приводит к продолжению иммунного ответа в течение длительного времени с патологическими последствиями для организма.
В больших дозах антиген может индуцировать толерантность
Введение очень высокой дозы антигена нередко вызывает развитие специфической Т-клеточной, а иногда и В-клеточной толерантности. Подобный феномен часто наблюдается в случае инъекции антигена новорожденным мышам. Долгое время причиной этого считали незрелость иммунной системы. Однако теперь установлено, что у новорожденных мышей могут развиваться и полноценные иммунные реакции; отсутствие же иммунного ответа в ряде случаев связано не с незрелостью Т-клеток, а с так называемым иммунным отклонением, при котором доминирует образование непротективных цитоки-нов II типа вместо протективных цитокинов I типа. Как установлено, Т-независимые полисахаридные антигены при введении в больших дозах индуцируют толерантность В-клеток.
В зависимости от пути поступления антигена иммунный ответ может возникнуть или отсутствовать
Как установлено, немаловажное значение для возникновения иммунного ответа имеет способ введения антигена. Антигены, введенные подкожно или внутрикожно, вызывают иммунный ответ, тогда как при внутривенной инъекции, приеме внутрь или применении в виде аэрозоля они могут индуцировать толерантность либо иммунное отклонение. Например, грызуны в случае приема овальбумина или основного белка миелина с кормом не реагируют на последующую стимуляцию соответствующим антигеном. Более того, применение ОБМ защищает животных от развития аутоиммунного заболевания – экспериментального аллергического энцефаломиелита. Этот феномен может быть использован с терапевтической целью при аллергических расстройствах; недавно проведенные исследования показали, что пероральное введение Т-клеточного эпитопа аллергена Derpi клеща домашней пыли может обеспечить толерантность к нативному антигену. Мезанизмом толерантности при этом может быть как анергия, так и иммунное отклонение.
Подобные наблюдения были сделаны и при использовании антигенов в форме аэрозолей. Эксперименты, проведенные на мышах, показали, что введение энцефалитогенного пептида интраназально в виде аэрозоля снижает интенсивность развития ЭАЭ, который возникает при последующем обычном способе введения пептида. Этот факт также может иметь значение для разработки методов лечебного воздействия, поскольку ингибировать ответ способен не только данный антиген, применяемый в виде аэрозоля, но и другие антигены, вызывающие ЭАЭ.
Наглядный пример того, как может влиять на иммунный ответ способ введения антигена, дало изучение инфекции, вызываемой у мыши вирусом лимфоцитарного хориоменингита. У мышей, примированных пептидом в неполном адъюванте Фрейнда путем его подкожного введения, развивается иммунитет к ВЛХМ. Однако, если тот же пептид введен внутрибрюшинно, животные становятся толерантными и теряют способность элиминировать вирус.
Антигенпрезентирующие клетки
Природа АПК, осуществляющих первоначальное представление антигена, может определять тип вызываемой им реакции – полноценный иммунный ответ или толерантность. Для эффективной активации Т-клеток необходимо присутствие на поверхности АПК костимулирующих молекул. Поэтому презентация антигена дендритными клетками или активированными макрофагами, которые экспрессируют в большом количестве антигены МНС класса II и наряду с ними костимулирующие молекулы, ведет к высокоэффективной активации Т-клеток. Кроме того, взаимодействие молекул CD40L, экспрессируемых на поверхности активированных Т-лимфоцитов, и CD40 на поверхности дендритных клеток обеспечивает интенсивную продукцию этими последними ИЛ-12, необходимого для эффективного Txl-ответа. Если же антиген презентируют Т-клеткам «непрофессиональные» АПК, которые неспособны обеспечить костимуляцию, возникает ареактив-ность или иммунное отклонение. Так, представление антигена нестимулированным Т-клеткам покоящимися В-лимфоцитами вызывает не активацию, а толерантность Т-клеток. Адъюванты могут способствовать развитию иммунного ответа тем, что они индуцируют экспрессию антигенов МНС и костимулирующих молекул с большой плотностью на поверхности АПК. Иллюстрацией этого служат результаты недавно проведенных экспериментов по изучению механизмов толерантности у новорожденных животных как более чувствительных к индукции толерантности, чем взрослые. Эти исследования показали, что резистентность к ЭАЭ, вызываемая введением ОБМ в неполном адъюванте Фрейнда, связана с развитием доминантного Тх2-ответа. В возникновении ЭАЭ участвуют Txl-клетки, а предшествующий Тх2-ответ на ОБМ предотвращает патологический Txl-ответ.
Значение дендритных клеток в индукции ответа, опосредуемого цитотоксическими Т-лимфоцитами, установлено в экспериментах с переносом новорожденным мышам-самкам клеток от мышей-самцов. Самки, получившие спленоциты, не продуцировали Тц-ответ на последующее введение З-Х-антигена мышей-самцов. В то же время перенос дендритных клеток обеспечивал развитие полноценного, З-Х-специфичного Тц-ответа.
Регуляторное влияние антител
Как установлено, антитела осуществляют регуляцию иммунного ответа по механизму обратной связи. Пассивно введенные вместе с антигеном IgM-антитела специфически усиливают иммунный ответ на данный антиген, тогда как IgG-антитела его подавляют. Первоначально это было выявлено на модели пассивной иммунизации поликлональными антителами, а затем получило подтверждение в экспериментах с использованием моноклональных антител.
Способность пассивно введенных антител усиливать или подавлять иммунный ответ учитывают при вакцинации и используют в клинической практике.
• Иммунизацию некоторыми вакцинами проводят обычно детям старше одного года, поскольку в течение по крайней мере 6 мес после рождения в крови ребенка имеется большое количество IgG-антител, полученных от матери, а присутствие таких пассивно приобретенных антител во время вакцинации может существенно снизить ее эффективность.
• В случаях резус-несовместимости введение резус-отрицательной матери антител ан-ти-RhD предотвращает первичную сенсибилизацию Кп+-эритроцитами плода, возможно в результате элиминации чужеродного антигена из крови матери.
Механизмы модуляции иммунного ответа под влиянием антител еще недостаточно полно выяснены. Предполагается, что повышение продукции бляшкообразующих клеток при действии lgM-антител может быть обусловлено двумя факторами.
• Содержащие IgM иммунные комплексы поглощаются с участием Fc-рецепторов или СЗ-рецепторов на поверхности АПК и процессируются более эффективно, чем свободный антиген.
• Содержащие IgM иммунные комплексы стимулируют образование антиидиотипических антител против IgM, которые усиливают иммунный ответ.
lgG-антитела могут подавлять синтез специфических IgG
Опосредованная IgG супрессия может осуществляться разными путями.
Блокирующее действие антител Пассивно введенные антитела связывают антиген, конкурируя с В-клетками. В этом случае эффект IgG-антител существенно зависит от их концент-
рации, а также от соотношения их аффинности к антигену с аффинностью В-клеточных рецепторов. Успешно конкурируют с антителами за антиген только те В-клетки, которые обладают высокоаффинными рецепторами, причем механизм конкуренции не зависит от Fc-фрагмента антител.
Перекрестное связывание рецепторов Антитела IgG также оказывают регуляторное действие; оно обусловлено Fc-фрагментом их молекулы. Экспериментально установлено, что иммуноглобулин способен ингибировать дифференцировку В-клеток путем перекрестного связывания антигенного рецептора с Fc-рецептором на поверхности той же клетки. В этомслучае антитела могут распознавать различные эпитопы.