Аутоіндукція - препарат може метаболізуватися тим же ферментом CYP 450, який сам і стимулює. Карбамазепін - сильний індуктор, спочатку призначається у низькій дозі, а далі доза наростає, оскільки через певний час його Т½; знижується.
Інформація щодо впливу препаратів на метаболізм CYP 450 представлена в інструкції та на сайті контролюючих організацій (FDA), остання вимагає подібні дані від виробників ліків, починаючи з 1997 року.
Стандартні дози можуть викликати несприятливі реакції, пов'язані зі зростанням концентрації ліків у крові, якщо пацієнт повільний "poor" метаболізатор чи приймає інгібітор CYP 450 разом з основним лікування. Несприятливі ефекти більш вірогідні, якщо препарат має «вузьке терапевтичне вікно» і його метаболізм залежить лише від одного ферменту.
Так, піковий рівень у крові симвастанину (виключно метаболізується CYP ЗА4) зростає у кілька разів у повільних метаболізаторів чи при поєднанні з сильним інгібітором даного ферменту (наприклад, верапамілом; нафазодоном), що підвищує ризик розвитку його токсичності - появам міопатії та рабдоміолізу.
Деякі ліки (трамадол, лозартан) є проліками, які перетворюються в активну фармакологічну форму лише після метаболізму. При поєднанні їх з індукторами CYP 450 виникає надмірний терапевтичний ефект чи навіть токсичний. Навпаки, інгібітори CYP 450 в комбінації з проліками чи у повільний метаболізаторів спричинять утворення незначної кількості активної речовини. Така ж ситуація може утворюватися при захворюваннях печінки (гепатити, цирози), якщо загальна кількість цитохромів в гепатоцитах зменшується, тому призначати проліки у цих хворих може бути недоцільною.
Для більшості індукторів спільною характеристикою є здатність розчинятися в ліпідах при фізіологічних значеннях рН, крім того, чим більше період напіввиведення (Т½) субстрату, тим більше він діє як індуктор.
Процес індукції можна розглянути на прикладі фенобарбіталу - класичний індуктор цитохрому Р 450. На тлі його застосування збільшується кількість мембран в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів та швидкість включення амінокислот у білки, останнє сприяє пришвидшенню метаболізму субстратів та ліків у МОС. Загальна кількість цитохрому Р 450 може зрости у 25-50 разів, причому реакція відбувається дуже швидко - через 16 (максимум 44-48) годин.
Ферменти цитохрому Р450 відносяться до однієї родини, якщо вони мають більше 40% подібності у послідовності амінокислот, до однієї підродини, - більше 55% подібності у послідовності амінокислот.
Чисельні ізоферменти СУР450 відрізняються г Послідовністю амінокислот, специфічністю по відношенню до субстратів, чутливістю до індукторів та інгібіторів, наявністю генетичного поліморфізму.
З чим пов'язано таке різнобарв'я цитохромів Р450? Існує гіпотеза, що еволюційно ці гени виникли в процесі взаємодії тварин з рослинами. Для захисту від поїдання тваринами рослини почали виробляти стероїдні метаболіти - фітоалексини, які надали їм менш привабливого смаку та зробили їх важко засвоюваними. Тварини відповіли на це появою нових генів цитохромів Р450, які знешкоджували фітоалексини.
| Ферменти | Субстрати | Інгібітори | Індуктори |
| CYP3A4 | Аміодарон, Аторвастатин, Карбамазепін, Цизаприд, Кларітроміцин, Циклоспорин, Дигідропірідінові антагоністи кальцію, Ділтіазем, Еритроміцин, Естрогени, Ловастатин, Інгібіторифосфодіестерази, Преднізолон, Прогестерон, Інгібітори протеази, Хінідин, (R)-варфарін, Ріфампіцин, Сімвастатин, Тестостерон | Ампренавір, Циметидин, Кларітроміцин, Ділтіазем, Ефавіренц, Еритроміцин, Флуконазол, Флувоксамін, Грейпфруктовий сік, Ітраконазол, Кетоконазол, Норфлоксацин, Рітонавір, Саквінавір, Верапаміл, Воріконазол | Ампренавір, Барбітурати, Карбамазепін, Дексаметазон, Ефавіренц, Фенітоїн, Піоглітазон, Ріфампіцин, Ріфабутін, Рітонавір |
| СУР1А2 | Кофеїн, Клозапін, Галоперідол, Оланзапін, (R)-варфарін, Пропранолол, Теофілін, Трициклічні антидепресанти, Зілеутон | Циметидин, Ципрофлоксацин, Кларитроміцин, Флувоксамін, Норфлоксацин | Капуста «Брокколі», Брюссельськакапуста, Карбамазепін, М'ясо, смажене на грилі, Ріфампіцин, Рітонавір, Паління |
| СУР2С9 | Амітриптілін, Діклофенак, Флувастатин, Ібупрофен, Ірбесартан, Лозартан, Напроксен, Піроксікам, Фенітоїн, (S)-варфарін, Вальпроєва кислота | Флуконазол, Флувастатин, Флувоксамін, Омепразол, Сульфометоксазол | Ріфампіцин |
| СУР2С19 | Циталопрам, Діазепам, Індометацин, Ланзопразол, Омепразол, Пантопразол, Фенітоїн, Пропранолол | Циметидин, Флуоксетин, Флувоксамін, Кетоконазол, Ланзопразол, Омепразол, Тіклопідин, Топірамат | Карбамазепін, Преднізон, Ріфампіцин |
| СУР2Б6 | Амфетамін, Кодеїн, Дезіпрамін, Декстрометорфан, Флуоксетин, Галоперідол, Ланзопразол, Метадон, Метопролол, Пароксетин, Пропранолол, Респерідон, Тамоксіфен, Трамадол | Циметидин, Флуоксетин, Флувоксамін, Галоперідол, Кетоконазол, Ланзопразол, Пароксетин, Хінідін, Пробеніцид, Рітонавір, Сертралін, Тербінафін, Тіклопідін | Дексаметазон, Ріфампіцин |
| СУР2В6 | Бупропіон, Ефавіренц, Метадон, Циклофосфамід, Іфосфамід | Ефавіренц, Рітонавір, Тіотепа, Тіклопідін | Фенобарбітал, Ріфампін |
Порозуміння важливості генетичного поліморфізму для забезпечення адекватної фармакотерапії вимагає організаційних засобів, які віддзеркалюють прогрес науки в цьому напрямки. Тому генотипові тестування запропоновано для клінічного випробування препаратів. Нещодавно FDA затвердило тест систему для визначення метаболізму ліків ферментами CYP 450. Amplichip CYP 450 тест є варіантами ДНК, що можуть виявити 29 різновидів поліморфізму CYP 2D6 і 2 варіанти поліморфізму CYP 2С19, при використанні зразків крові людини. Дослідження „Roche Diagnostic" коштує 500 $ та не покривається страховими компаніями, тому на сьогодні досі обговорюється доцільність їх використання.
Для визначення генотипу застосовують полімеразну ланцюгову реакцію та визначення Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs).
В різних тканинах вивчають експресію різних генів, що кодують відповідні ізоферменти. Для визначення фенотипу застосовують маркерні ліки (зонди) - типові субстрати, метаболіти яких можна визначити в біологічних рідинах (плазмі крові, сечі, слині), наприклад, біохімічними методами, високоефективним рідинним хроматографом. Далі аналізується співвідношення лікарський засіб/метаболіт - (metabolic ratio). В групі обстежених визначається поширеність метаболічного співвідношення та будується крива розподілу. За наявності генетичного поліморфізму розподіл буде полімодальним.
Для аналізу активності ферментів родини цитохрому Р450 запропоновано генетичне тестування. Так, в січні 2005 p. FDA видало рішення на засто-сування першого фармакогенетичного тесту AmpliChip CYP450 (ДНК-мікрочіп) для генотипування двох генів ферментної системи цитохрому Р450 CYP2D6 та CYP2C19, активних учасників метаболізму як мінімум кожного четвертого препарату рецептурного відпуску. До речі, завдяки ДНК-мікрочіпу, експертам вдалось довести, що причиною смерті 9-річного хлопчика стало не передозування Прозака (антидепресивний засіб), а дефект гену СУР206.
Отже, врахування ролі цитохрому Р 450 у метаболізмі ліків, допомагає передбачити наслідки взаємодії препаратів у. кожній конкретній ситуації та пояснити відповідь пацієнта на обраний дозовий режим терапії. Звичайно, поки що діагностика ізоформ ферментів ще не доступна широкому колу лікарів, але в недалекому майбутньому таке дослідження стане нормою, що допоможе ідентифікувати осіб за можливим ризиком несприятливих подій.
CYP1A1 є найбільш важливим у продукції потенційно канцерогенних різновидів від PAHS. Присутність високих рівнів таких ізоформ часто зустрічається в тканинах уражених пухлинами, як наприклад, рак легень чи молочних залоз. Фермент еволюціонував як захист проти молекул подібних РАН, активізуючи їх в епоксидах або інших реактивних різновидах, які потім кон'югуються у II фазі до неактивних форм, що елімінуються.
Описано кілька варіантів мутації цього CYP1A1. з якого CYP1 А1*2 і CYP1A1*3 є найбільш вивченими. Вони відрізняються тільки на одну амінокислоту від інших форм і це робить їх сприйнятливими до індукції та формування більш реактивних форм, що у свою чергу, збільшує ризик раку. Це важко довести експериментально і потрібно провести ще певні дослідження.
CYP2A6 Цей CYP відіграє токсикологічну та ендогенну ролі в кліренсі ряду субстратів, як наприклад, нікотин. Є поліморфізмів з утворенням кількох ізоформ, з яких чотири мутанти функціонально не активні. Деякі не функціональні мутанти існують в невеликий кількості (<3%) серед європейців, хоча одна специфічна мутація знайдена майже у 20% в китайській популяції та у 5% - в японській. Клінічно значимий поліморфізм спостерігається, якщо PAF (фактор формування) антагоніст SM-12502 стане широко використовуватися, оскільки цей агент виключно 2А6.
CYP2D6 Його ген знаходиться на 22 хромосомі, і здається, що цей CYP не має життєвої ендогенної функції. Він не non-inducible, але було відмічено в 1970-х, що детоксикація деяких (зараз застарілі) препаратів (sparteine і debrisoquine), буде дуже уповільненою у малого відсотку європейців. Фермент досі ще іноді називають дебрізохінгідроксилаза або спартеїн/дебрізохін гідроксилаза. Подальше дослідження показало, що 2D6 підлягає різноманітним дефектам, які включають делецію одного нуклеотиду, як в SNPs або двох делецію двох нуклеотидів, чи навіть повну відсутність гену, коли фермент 2D6 не синтезується взагалі. Якщо пацієнт гомозиготний для будь-якої з цих мутацій, то він повільний метаболізатор ферменту CYP2D6. Частота гомозигот або повільний метаболізаторів варіює залежно від раси - близько 3-10% європейців, 4% Afro-Caribbeans і менш 1% азіатів. Потенційно, в Європі, могло бути більш ніж 30 мільйонів повільних метаболізаторів і можливо 10-15 мільйонів в США. Нормальні, або “wild type” індивідууми для цього гена є екстенсивними метаболізаторами. Відомо, що у гетерозиготи спостерігається деяке зменшення активності ферменту. Описано багаторазові копії 2D6 гена, що може приводити аж до 13 копій ферменту замість одного. Ці індивідууми відомі як над швидкі метаболізатори і вимагають застосування надвисоких доз препаратів, ніж особи з нормальним “wild type” і, можливо, у 20 разів більші, ніж у повільних метаболізаторів. Ці ultrarapid метаболізатори виявляють в Арабській популяції та у в північно-східній Африці. Можливо, це є природною відповіддю на особливості дієти, з наявністю продуктів з певними токсинами, що зустрічаються у цій зоні. Зрозуміло, що у повільних метаболізаторів можна очікувати масу побічних реакцій при прийомі ліків.