МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
РОЛЬ ДИСФУНКЦІЇ ЕНДОТЕЛІЮ ПРИ ВРОДЖЕНИХ ВАДАХ СЕРЦЯ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ
14.01.10 – педіатрія
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Львів – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у державній установі «Інституті спадкової патології»
Академії медичних наук України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Гнатейко Олег Зіновійович,
Державна установа «Інститут спадкової патології»
Академії медичних наук України, директор інституту
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Добрянський Дмитро Олександрович,
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
МОЗ України, професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії
доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України
Майданник Віталій Григорович, Національний медичний університет
імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії № 4
Захист відбудеться « 7 » червня 2008 р. о 11.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.04 при Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України
(79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69)
З дисертацією можна ознайомитися у Науковій бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Січових Стрільців, 6)
Автореферат розісланий « 17» квітня 200 8 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. За останні роки, на загальному тлі кількості природжених вад розвитку та смертності від них, в Україні зростає частота природжених аномалій системи кровообігу. У 2005 році на фоні зниження захворюваності дітей першого року життя природженими вадами розвитку до 49,3 на 1000 дитячого населення, частота природжених вад серця (ПВС) становила 8 на 1000 народжених живими. Варто зазначити, що за останні роки збільшилась питома вага важких комбінованих та поєднаних ПВС. Тому на початку ХХІ століття ця проблема набуває соціального значення, оскільки ПВС ведуть до ранньої інвалідизації хворих, зниження якості та тривалості життя. Смертність від ПВС є високою і становить 177 випадків на 100 тисяч народжених живими дітей, з них, за відсутності своєчасної кардіохірургічної допомоги, 90 % помирають протягом першого року життя від недостатності кровообігу (НК) (О.П.Волосовець, 2007, С.П.Кривопустов, 2007).
Відомо, що однією з ознак НК може бути дисфункція ендотелію (ДЕ) (А.Н.Корж, 2003). Остання визначається як порушення балансу між факторами, що підтримують гомеостаз судинної стінки та регулюють її тонус. Саме тому особливої актуальності набуває пошук і визначення маркерів функціональної активності ендотелію у дітей раннього віку з ПВС. До таких маркерів відносять оксид азоту (NO) та його метаболіти (потужні вазодилятатори) й ендотелін–1 (ЕТ–1), який викликає судинний спазм і є міткою апоптозу ендотеліоцитів (А.Л.Зефіров, 1999; А.Х.Уразаев, 1999; R.Vincent, 2004). У дітей раннього віку, за наявності НК характерними ознаками ДЕ є порушення вазодилятації, збільшення синтезу ендотеліальних вазоконстрикторних факторів, судинне ремоделювання і підвищення адгезивності ендотелію (Л.Т.Малая і співавт., 2000; В.Г.Майданник, 1998). У наш час особливої актуальності набуває опрацювання нових підходів до діагностики початкових ознак легеневої гіпертензії (ЛГ) у дітей з ПВС. Найважливіше значення це має у немовлят, оскільки характерні клінічні симптоми НК і ЛГ у цьому віці можуть бути замасковані екстракардіальною патологією, а недосконалість компенсаторних механізмів може призводити до швидкого виснаження адаптаційних можливостей і прогресування гемодинамічних порушень, перешкоджаючи об’єктивній клінічній та інструментальній діагностиці як самої ЛГ, так і ступеня її важкості (І.М.Галдіна, 2004). На жаль, результати об’єктивного обстеження надалі залишаються одним з основних критеріїв діагностики НК і ЛГ у дітей з ПВС, визначаючи потребу детального вивчення діагностичних тестів ДЕ і раннього розвитку ЛГ у таких пацієнтів.
Встановлено, що активність NO забезпечується функціонуванням ендотеліальної форми NO-синтетази. Індукція ендогенної NO-синтетази у дітей з НК і ЛГ – важлива ланка їх патогенезу. Проте, ендотелій регулює скоротливість гладком’язових клітин не лише шляхом утворення потужних ендотелійзалежних вазодилятаторів. Досить суттєвою є вазоконстрикторна роль ендотелію і синтез ЕТ-1 (О.П.Волосовець, 2007). Беручи до уваги неоднозначність і суперечливість результатів виконаних досліджень, можна зробити висновок про необхідність подальшого комплексного аналізу ролі цих чинників у розвиткові НК з одночасним врахуванням особливостей раннього дитячого віку. Зокрема, ДЕ вивчалась на підставі оцінки ендотелійзалежної вазодилятації до ацетилхоліну чи фізіологічної стимуляції (С.Н.Поливода, 2004; А.А.Черепок, 2004). Використання цих методик обмежено їх відносною складністю і неможливістю проведення у ранньому дитячому віці. Терапія НК у дітей з ПВС базується на сучасних уявленнях про патогенез захворювання і спрямована на сповільнення розвитку ДЕ і ЛГ для проведення своєчасної хірургічної корекції певної ПВС. Слід відзначити, що до цього часу чітких методик лікування порушень функції ендотелію не розроблено.
Вивчення маркерів ДЕ дозволить оцінити стан легеневого кровообігу, наявність зв’язку між активністю вазодилятуючих та вазоконстрикторних факторів ендотелію і виникненням або прогресуванням НК у дітей раннього віку, а також розширить можливості діагностики і визначення ступеня ризику раннього виникнення ЛГ у дітей з окремими ПВС. Отримані дані можуть застосовуватись для оптимізації термінів кардіохірургічного лікування.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової комплексної науково – дослідної роботи ДУ «Інституту спадкової патології» АМН України «Дослідження частоти та спектру природжених вад розвитку у популяціях Львівської, Тернопільської та Закарпатської областей» (№ держреєстрації 0105 U002529).
Мета роботи. Підвищити ефективність надання медичної допомоги немовлятам з природженими вадами серця шляхом розробки критеріїв ранньої діагностики і прогнозування перебігу легеневої гіпертензії, а також оптимізації лікування на підставі дослідження маркерів дисфункції ендотелію.
Задачі дослідження:
1. Визначити основні маркери дисфункції ендотелію у дітей раннього віку з природженими вадами серця залежно від анатомії вади і ступеня недостатності кровообігу.
2. Провести кількісний аналіз метаболізму ендотеліальних факторів вазоконстрикції та вазодилятації у здорових немовлят і дітей з природженими вадами серця.
3. Визначити ранні діагностичні ознаки вторинної легеневої гіпертензії у новонароджених з природженими вадами серця, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом.
4. Встановити критерії формування «груп ризику» швидкого прогресування легеневої гіпертензії у дітей раннього віку з природженими вадами серця, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом.
5. Обґрунтувати доцільність диференційованого застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту чи блокаторів рецепторів до ангіотензину І для корекції ендотеліальної дисфункції та відтермінування важкої вторинної легеневої гіпертензії.
Об’єкт дослідження: природжені вади серця.
Предмет дослідження: Рівень маркерів дисфункції ендотелію в сироватці крові в динаміці захворювання у дітей з природженими вадами серця.
Методи дослідження: Для вирішення поставлених задач використовувались генеалогічний, клініко-лабораторні, рентгенографічні та інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ) методи дослідження.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено концентрацію в сироватці крові NO2- й ЕТ-1 у здорових новонароджених та немовлят віком одного – двох місяців. За допомогою комплексного обстеження немовлят з ПВС, проведеного в динаміці захворювання, вперше виявлено, що вміст NO2- й ЕТ–1 у сироватці крові дітей раннього віку залежить від стану легеневого кровообігу. У немовлят з ПВС, які характеризуються збагаченим легеневим кровообігом, на фоні базисної та запропонованої терапії, концентрація NO2- в сироватці крові з перебігом хвороби залишається практично незмінною, а рівень ЕТ-1 стрімко зростає, в той час як у пацієнтів з ПВС, для яких є характерним зменшений легеневий кровообіг, спостерігається зниження рівня NO2- і повільне зростання кількості ЕТ-1 в динаміці. Показано, що динаміка рівня ЕТ-1 та NO2- у сироватці крові дітей з ПВС не залежить від ступеня НК і наявної супутньої генетичної патології (синдром Дауна). Вперше для діагностики ЛГ, спричиненої ПВС, у новонароджених дітей запропоновано визначення маркерів ДЕ. Отримано нові дані про диференційоване використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторів рецепторів до ангіотензину І у немовлят з ПВС, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом.
Практичне значення отриманих результатів. Встановлені кількісні показники NO2- й ЕТ-1 здорових дітей, придатні для визначення ДЕ як контрольні дані. Обґрунтовано доцільність використання виявлених маркерів ДЕ як додаткової диференційної ознаки ПВС у новонароджених. Рекомендовано включати в комплекс обстеження дітей з ПВС, що характеризуються збагаченим легеневим кровообігом, дослідження концентрації NO2- в динаміці, що дозволить прогнозувати характер перебігу ЛГ. Враховуючи можливе ушкодження ендотеліоцитів малого кола кровообігу, у комплексному лікуванні ПВС, що супроводжуються збагаченим легеневим кровообігом, до проведення хірургічної корекції, рекомендується застосовувати блокатор рецепторів до ангіотензину І у дозі 0,5 мг/кг на добу.