С целью разделения генетических и средовых эффектов и оценки их соотносительного вклада в этиологию и патогенез туберкулеза были предприняты близнецовые исследования. Эти работы показали, что заболеваемость туберкулезом монозиготных близнецов в среднем в 3,5 раза выше, чем дизиготных.
Полученные в ходе близнецовых исследований факты свидетельствовали о генетической подоплеке туберкулеза, однако, не предоставили данных о типе наследования заболевания. Генетический анализ восприимчивости и резистентности к туберкулезу, проведенный на лабораторных животных, показал, что наследование этих признаков носит сложный, полигенный характер.
На основании экспериментальных исследований была выдвинута гипотеза мультифакториального типа наследования предрасположенности к туберкулезу легких. Позднее Б.А. Березовский и соавт. сравнили имеющиеся сведения по генетике туберкулеза с критериями мультифакториального наследования, предложенными J.H. Edwards. Полученные в ходе сравнения результаты подтвердили высказанную ранее гипотезу.
С генетической точки зрения, мультифакториальные заболевания представляют результат сложного взаимодействия большого числа генов с разнообразными факторами окружающей среды. В отличие от менделирующей патологии, в основе которой лежат редко встречаемые "главные гены", но со значительными эффектами, при мультифакториальных болезнях генетическая система полигенов представлена огромным числом аллельных вариантов генов, эффекты которых в отдельности незначительны. Однако их совокупное действие формирует неблагоприятный "генетический фон", который под влиянием дополнительных факторов реализуется в патологический фенотип.
Современные представления о генетической составляющей мультифакториальных заболеваний во многом связаны с концепцией подверженности и порогового проявления мультифакториального фенотипа. Согласно этой концепции, подверженность к заболеванию наследственно обусловлена, но реализация ее возможна только при взаимодействии с факторами среды. Патологический фенотип проявляется при пересечении некоего "порога" подверженности, описываемого количественными признаками. Порог подразумевает наличие резкого качественного различия: за этим порогом на шкале подверженности располагаются пораженные индивиды.
Развитие молекулярно-генетических технологий позволило решить проблему идентификации конкретных генетических систем, ответственных за предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям. Картирование генов осуществляется в рамках двух стратегий: генов-кандидатов и позиционного клонирования.
Ген определяется как кандидатный, если продукт его экспрессии вовлечен в развитие болезни. Анализ ассоциации полиморфизма генов-кандидатов с изучаемой болезнью или патологическими признаками позволяет установить их патогенетическую роль и, таким образом, "картировать" ген заболевания. При позиционном клонировании определение генов подверженности проводится путем анализа сцепления заболевания и маркерами с установленным положением на хромосоме. Это дает возможность картировать болезни, для которых не известны не только гены-кандидаты, но даже детали развития болезни.
Идентификация генов и их аллелей, от экспрессии которых зависит чувствительность или резистентность к туберкулезу позволила бы глубоко проникнуть в фундаментальные механизмы иммунитета и патологии этой инфекции. В результате появилась бы возможность использовать методы генетического типирования для выявления среди здоровых людей групп с генетически повышенным риском заболевания, требующих первоочередных мер профилактики и, вероятно, особого подхода к вакцинации.
Сложность патогенеза, а так же различия в клиническом проявлении туберкулеза предполагают, что число генов-кандидатов заболевания достаточно велико (табл.1). При этом вклад каждого из них в суммарную подверженность различен. Дело еще более осложняется действием факторов внешней среды, значительно модифицирующих положение порога подверженности туберкулезу. Кроме того, большое значение для определения генов сложнонаследуемых заболеваний имеет также выбор популяции для исследования. Индивидуальные сочетания аллелей генов предрасположенности, формирующие риск заболевания, являются уникальными для каждой популяции, что может быть одной из причин невоспроизводимости в разных выборках результатов анализа сцепления болезни с маркером.
Таким образом, само по себе картирование генов туберкулеза еще не исчерпывает все проблемы генетики данной патологии. Следующим за картированием шагом, по-видимому, является изучение совместного действия комплекса генов предрасположенности, выявление его основных функциональных звеньев, установление особенностей взаимодействия с факторами негенетической природы – вот задачи, которые необходимо решить для понимания механизмов нормальной и патологической реализации генетической информации.
Таблица 1 Гены-кандидаты подверженности туберкулезу
| Ген | Хромосомная локализация(MIM) | Название белкового продукта | Функция белка |
| NRAMP1 | 2q35 (600266) | Макрофагальный протеин 1, ассоциированный с естественной резистентностью | Транспорт двухвалентных ионов металлов, киллинг внутриклеточно расположенных МБТ |
| VDR | 12q12-q14(601769) | Рецептор к витамину D | Связывание с витамином D, активация клеточного иммунитета |
| IL1А, IL1В | 2q14(147760) 2q14(147720) | Интерлейкин 1aИнтерлейкин 1b | Активация клеточного иммунного ответа |
| IL12В | 5q31.1-q33.1(161561) | Интерлейкин 12 b | Индукция синтеза IFN-g |
| IFNG | 12q14(147570) | Интерферон g | Активация Т-лимфо-цитов, макрофагов |
| TNFА | 12р13.2(191190) | Фактор некроза опухолей a | Индукция формирования гранулемы |
| NOS2 | 17р13.1-q25(600719) | Индуцибельная синтаза оксида азота | Цитотоксическое действие |
| MBP | 10q11.2-q21(154545) | Маннозо-связывающий белок | Активация системы комплемента |
| HLA | 6p21.3(142860) | Главный комплекс гистосовместимости | Регуляция силы иммунного ответа |
| IL1RN | 2q14.2(147679) | Антагонист рецептора к интерлейкину-1 | Угнетение провоспалительного эффекта |
| IL12R | 19p113.1(601604) | Рецептор к интерлейкину 12 | Связывание интерлейкина 12 на поверхности клеток-мишеней |
1. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. – М.: ИКЦ "Академкнига", 2003. – 431 с.
2. Апт А.С. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу // Проблемы туберкулеза. - № 10. – С.65-68.
3. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Дергачев А.В. и др. Заболеваемость туберкулезом в России: ее структура и динамика // Проблемы туберкулеза. – 2003. - № 7. – С.4-11.
4. Визель А.А., Гурелева М.Э. Туберкулез. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 208 с.