Слід зазначити, що ні вітамін Е, ні ніфедипін повністю не усували зумовлені монойодацетатом зміни ОІП: цей показник хоча і зменшувався, але залишався значно вищим за рівень, характерний для інтактних тварин.
Крім того, порівняння впливу вітаміну Е і ніфедипіну на вміст води та ОІП у кровоносних судинах дає підстави стверджувати, що збільшення ОІП, яке ми спостерігаємо за умов МЙА-інтоксикації, відображає не тільки величину набряку судинної стінки, а й порушення бар’єрних властивостей мембран, тобто розвиток ушкодження клітин. Такий висновок випливає з того, що вітамін Е майже, а ніфедипін зовсім, не впливає на вміст води в судинах піддослідних тварин, а отже, зменшення ОІП, що його зумовлюють ці препарати, пов’язане зі зменшенням ушкодження клітинних елементів судинної стінки, тобто з цитопротекторною дією антиоксидантів і блокаторів кальцієвих каналів.
Ще однією ознакою ранніх дистрофічних змін у судинній стінці є зростання вмісту загального кальцію у тканинах артерій і вен. Як показали наші досліди, двотижнева інтоксикація монойодацетатом спричиняє значне збільшення цього показника у всіх вивчених судинах (рис. 1). Так, у грудній аорті і задній порожнистій вені він збільшувався приблизно в 4,8 рази, а в черевній аорті і легеневій артерії – майже в 4,2 рази, якщо порівнювати з інтактними тваринами.
Введення тваринам з МЙА-інтоксикацією вітаміну Е істотно не впливає на цей показник. При використанні ніфедипіну відзначали тенденцію до зниження вмісту кальцію як в артеріях (на 14-18%), так і в венах (на 26%), хоча, через строкатість індивідуальних даних, відмінності між групами піддослідних (МЙА + ніфедипін) і контрольних (МЙА) тварин не досягали рівня статистичної достовірності (0,1 > p > 0,05).
Серед вивчених ангіопротекторів одна тільки ЕГДК чинила істотний вплив на вміст кальцію в артеріальній і венозній стінці тварин з МЙА-інтоксикацією. При застосуванні цього препарату зазначений показник зменшувався в грудній аорті на 26,2%, черевній аорті – на 25,3% (0,1>p>0,05), легеневій артерії – на 36,3%, задній порожнистій вені – на 44,7% проти відповідних показників "монойодацетатних" тварин. Попри такий ефект ЕГДК повної нормалізації вмісту кальцію у судинах не відбувалося, і цей показник залишався у 3-3,5 рази вищим за рівень, характерний для інтактних тварин.
Таким чином, введення тваринам МЙА протягом 14 діб спричиняє зростання в тканинах кровоносних судин вмісту проміжних (ГПЛ) і кінцевих (ШО) продуктів ПОЛ, зменшення активності антиоксидантних ферментів (ГП, СОД, КТ), збільшення вмісту води, ОІП і вмісту загального кальцію. Направленість змін усіх вивчених показників була однаковою як в артеріях, так і у венах.
Роль первинних порушень енергетичного обміну у розвитку ранніх дистрофічних змін судинної стінки (аналіз і узагальнення результатів дослідження).
Застосований вперше Ю.В.Бицем (1973) принцип "біохімічного ушкодження" судинної стінки виявився зручним для аналізу патогенетичних механізмів артеріосклерозу Менкеберга. Це пояснюється тим, що на відміну від багатьох інших агентів, що їх застосовують в експериментальному моделюванні судинних уражень, механізми первинної ушкоджувальної дії МЙА добре вивчені.
Дослідження впливу МЙА на метаболізм судинної стінки показало, що ця отрута пригнічує процеси генерування і використання енергії в тканинах артерій і вен, зменшує забезпеченість судин високоенергетичними сполуками, порушує перебіг реакцій гліколізу, клітинного дихання, окисного фосфорування, пентозного циклу (Быць Ю.В., 1973; Быць Ю.В. с соавт., 1999).
З урахуванням того, що розлади енергопостачання кровоносних судин під впливом МЙА мають первинний характер і виникають раніше структурних змін судинної стінки, було визнано важливу патогенетичну роль порушень енергетичного обміну у виникненні і розвитку дистрофічно-склеротичних уражень судин, індукованих монойодацетатом.
Звичайно, постає питання, у який спосіб первинні порушення енергозабезпечення судинної стінки ведуть до ушкодження клітин (медіанекрозу) і кальцифікації (медіакальцинозу), тобто до появи ранніх дистрофічних змін артеріальних судин.
Враховуючи те, що патогенетичну основу ушкодження клітин узагалі складають універсальні молекулярні механізми, нашу увагу було зосереджено на ролі двох провідних – ПОЛ (оксидаційного стресу) і перевантаження клітин кальцієм – у розвитку уражень судин, зумовлених енергодефіцитом.
Результати власних досліджень і аналіз даних інших авторів (Гарбузова В.Ю., 2004; Наумко Р.Ф., 2005) дають підстави для висновку про існування загальних механізмів розвитку ранніх дистрофічних змін судинної стінки, що виникають під впливом різних ушкоджувальних чинників (МЙА, гіпервітамінозу D, гіперадреналінемії). Такими механізмами, зокрема, є порушення енергетичного обміну, оксидаційний стрес (інтенсифікація ПОЛ) і перевантаження клітин кальцієм. Зазначені явища тісно пов’язані між собою (circulus vitiosus) і визначають необоротний характер артеріосклеротичного процесу (рис. 2).
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової проблеми – патогенезу уражень кровоносних судин, зумовлених первинними порушеннями енергетичного обміну судинної стінки. За допомогою фармакологічних агентів з різними механізмами ангіопротекторної дії (антиоксидантів, блокаторів кальцієвих каналів, антикальциногенних препаратів) встановлено, що в розвитку ранніх дистрофічних змін, які виникають в артеріях і венах за умов інтоксикації монойодацетатом, важливу роль відіграють активація пероксидного окиснення ліпідів і кальцієві механізми ушкодження судинної стінки.
1. Введення тваринам монойодацетату (10 мг/кг) протягом 14 днів призводить до збільшення вмісту проміжних (гідропероксиди ліпідів) та кінцевих (основи Шиффа) продуктів пероксидного окиснення ліпідів, зменшення антиоксидантної ферментної (глютатіонпероксидазної, супероксиддисмутазної, каталазної) активності у стінках артеріальних і венозних судин. Водночас у судинах виникають ознаки ранніх дистрофічних змін – збільшується вміст води, об’єм інулінового простору, вміст загального кальцію.
2. За умов монойодацетатної інтоксикації венозні судини виявляють не менш високу чутливість до ушкодження, ніж артерії. Про це свідчить навіть більша, ніж в артеріях, інтенсифікація пероксидного окиснення ліпідів і вищий ступінь пригнічення активності антиоксидантних ферментів.
3. Застосування антиоксиданту вітаміну Е (токоферолу ацетату, 50 мг/кг) викликає зменшення (але не нормалізацію) вмісту продуктів пероксидного окиснення ліпідів і не впливає на знижену активність антиоксидантних ферментів в артеріальних і венозних стінках кролів з монойодацетатною інтоксикацією. Вітамін Е також зменшує вміст води в стінці грудної аорти, об’єм інулінового простору в артеріях (а не венах) і не впливає на вміст загального кальцію в кровоносних судинах тварин, що отримували монойодацетат.
4. Блокатор кальцієвих каналів ніфедипін (30 мг/кг) істотно не змінює показники пероксидного окиснення ліпідів і антиоксидантної ферментної активності в стінках артерій і вен тварин з монойодацетатною інтоксикацією. Водночас він зменшує об’єм інулінового простору в тканинах артерій і вен, не впливаючи на вміст води і загального кальцію.
5. При поєднаному введенні з монойодацетатом антикальциногенний препарат етан-1-гідрокси-1,1-дифосфонова кислота (ЕГДК, 130 мг/кг) не чинить впливу на інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів та активність антиоксидантних ферментів, показники вмісту води і об’єму інулінового простору артеріальних і венозних судин. Ангіопротекторний ефект ЕГДК за умов інтоксикації монойодацетатом виявляє себе тільки істотним зменшенням вмісту загального кальцію у стінках судин.
6. Жоден з трьох вивчених ангіопротекторів (вітамін E, ніфедипін, ЕГДК) повністю не усував ознак ранніх дистрофічних змін судинної стінки, зумовлених монойодацетатом. Це може свідчити про те, що за умов монойодацетатної інтоксикації пероксидні і кальцієві механізми розвитку ранніх дистрофічних змін судинної стінки відіграють меншу роль, ніж в інших експериментальних моделях уражень судин (D-гіпервітамінозних, адреналінових). Очевидно, активація цих механізмів при інтоксикації монойодацетатом має вторинний характер і пов’язана з первинними порушеннями енергетичного обміну в клітинах.
8. Розлади енергозабезпечення, оксидаційний стрес і перевантаження клітин кальцієм є універсальними механізмами розвитку ранніх дистрофічних змін судинної стінки за умов впливу різних ушкоджувальних агентів. Зазначені патогенетичні механізми тісно пов’язані між собою утворенням "зачарованих" кіл (circulusvitiosus), що надає рис неспецифічності і визначає необоротний характер артеріосклеротичного процесу.
1. Клименко М.О., Атаман Ю.О. Атеросклероз як запалення // Експериментальна та клінічна медицина.- 2007.- № 4 .- С. 4-12(здобувачеві належать 50% роботи, а саме: збір і аналіз літературних джерел за темою роботи).
2. Атаман Ю.О. Інтенсивність перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантна ферментна активність артеріальної і венозної стінки в динаміці інтоксикації монойодацетатом // Фізіол. журн.- 2007.- Т.53 №4.- С. 49-53.
3. Атаман Ю.О. Вплив ангіопротекторів на антиоксидантну ферментну активність судинної стінки за умов інтоксикації монойодацетатом // Вісник Української медичної стоматологічної академії: Актуальні проблеми сучасної медицини. – 2007.- Т.7, вип. 3.- С. 160-163.
4. Атаман Ю.О. Характеристика ранніх ознак монойодацетатних уражень кровоносних судин за умов застосування фармакологічних агентів ангіопротекторної дії // Вісник Української медичної стоматологічної академії: Актуальні проблеми сучасної медицини. – 2007.- Т.7, вип. 4.- С. 238-241.
5. Атаман Ю.О. Антиоксидантна ферментна активність стінок кровоносних судин кролів за умов індукованих монойодацетатом порушень вуглеводного обміну // Матеріали наукової конференції “Данилевські читання 2007”.- Харків, 2007.- С. 18-19.