Начальный этап локального воспаления и пусковой механизм атеросклероза - моноцитарно-эндотелиальное взаимодействие - сопровождается повышением активности клеток обоих типов, экспрессией ими ИЛ-1 и ФНО-а и стимуляцией продукции ОМСР. ОМСР является активатором широкого спектра функциональной активности моноцитов и нейтрофилов, включая регуляцию экспрессии молекул адгезии, продукцию цитокинов и хемокинов, а также высвобождение СОР. Подобный эффект не отмечается при взаимодействии клеток эндотелия с нейтрофилами [263]. Хемокины или хемотаксические цитокины - белки с низким молекулярным весом, ответственные за рекрутирование и активацию лейкоцитов. Важнейший из них — МСР-1 - секретируется преимущественно эндотелиоцитами и макрофагами и в меньшей степени - ГМК. В ряде исследований показано, что МСР-1 может также продуцироваться при длительной стимуляции тромбоцитов, но это, вероятно, возникает в результате усиленной секреции тромбоцитами КАТЧТЕ8 и экспрессии на поверхности Р-селектина, посредством которых они осуществляют вторичную активацию моноцитов [45].
МСР-1 содержится в высокой концентрации в атеросклеротической бляшке и играет решающую роль в рекрутировании моноцитов в стенку артерии, их активации с усилением продукции СОР, ММРз и в развитии повреждений. После проведения коронарной ангиопластики значительно более частое развитие рес-тенозов отмечали у пациентов с достоверно повышенным уровнем МСР-1, в отличие от уровня других хемокинов - в частности КА1ЧТЕ5 и ИЛ-8. При этом в течение всех 6 мес. наблюдения содержание в плазме МСР-1 тесно коррелировало с интенсивностью оксидантного стресса, связанного с усиленной продукцией СОР моноцитамиК хемокинам относят также ИЛ-8, который влияет на нейтрофилы и Т-клетки, является хемоаттрактантом и митогеном для ГМК. Хемокины обладают гепаринсвязыващим сайтом и благодаря этому взаимодействуют с протеогликанами на поверхности клеток и внеклеточного матрикса. Это способствует их локальному накоплению и обеспечивает начальное рекрутирование и последующую миграцию лейкоцитов. Рецепторы к хемокинам расположены на поверхности клеток-мишеней и связаны с О-белком.
Строгая дифференциация вовлечения отдельных классов лейкоцитов в воспалительный ответ при действии провоспалительных медиаторов ФНО-а или ИЛ-1 определяется существованием селективных путей экспрессии различных молекул адгезии на эндотелии. Клетки пораженной атеросклерозом стенки артерии (эндотелиоциты, ГМК, макрофаги) экспрессируют различные молекулы адгезии, из которых УСАМ-1 медиирует связывание эндотелиоцитов с мононуклеарными клетками (моноцитами и лимфоцитами) путем взаимодействия с экспрессируемым ими лигандом - антигеном-1 очень поздней активации (УЬА-4). Неселективные эндотелиальные молекулы адгезии 1САМ-] связываются с антигеном-1 лимфоцитарной функции (ЬРА-1), представленным на всех лейкоцитах.
Так как экспрессия УСАМ-1 опосредуется активацией фактора МР-кВ под действием свободных радикалов кислорода, то мощные антиоксиданты, такие как пробукол и а-токоферол, подавляют ее более чем на 40 % в сочетании с пропорциональным снижением адгезивное клеток эндотелия к моноцитам, а применение р-каротена угнетает экспрессию УСАМ-] на 30 %, Е-селектнна - на 38 % и адгезию моноцитов - на 25 % [163]. В то же время, пробукол не оказывает влияния на экспрессию эндотелио-цитами неселективных молекул адгезии 1САМ-1. Аналогичное действие - угнетение экспрессии УСАМ-1 при отсутствии влияния на экспрессию 1САМ-1 и Е-селектина — характерно для вера-памила, который также обладает антиоксидантными свойствами [300].
Связь между оксидантным стрессом и развитием воспалительного процесса опосредуется эффектом 8-изопростанов, которые образуются при свободнорадикальном окислении арахидоновой кислоты, входящей в состав мембранных фосфолипидов. 8-изоп-ростаны рассматриваются как специфический и количественный маркер оксидантного стресса и являются вазоактивными медиато ТГхемоаттрактантами для нейтрофилов. Они обладают также генными свойствами и способностью активировать тромбо-МИТ приводят к повышению коагуляционного потенциала кро развитию сосудистых констрикторных реакций в результате Освобождения тромбоцитами тромбоксана А (ТхАД 8-изопросы также способствуют экспрессии р2-интегринов нейтрофилами, обусловливая их адгезию к стенке сосуда и участие в развитии р'еперфузионного синдрома, но при этом они не активируют моноциты и лимфоциты [54].
Так как атеросклероз — это воспалительный процесс, то оптимизация продукции в моноцитах одного из ведущих провоспалительных факторов ИЛ-1Р может играть защитную роль [170]. Известно, что активация моноцитов, возрастание их способности высвобождать СОР и ИЛ-1(3 медиируются в основном внутриклеточным ферментом 5-ЛОГ, участвующей в продукции лейкотриенов - важнейших провоспалительных медиаторов. Поэтому применение прямых блокаторов 5-ЛОГ, к числу которых относится и а-токоферол, может приводить к параллельному угнетению продукции как лейкотриена В4 (ЛТВ4), так и ИЛ-1р. Это свойство а-токоферола было использовано в одном из крупных клинических исследований, в котором показано, что его применение на протяжении 17 мес в дозе 400-800 МЕ в сутки приводит к уменьшению частоты повторных ИМ на 77 % в сочетании с уменьшением способности моноцитов, стимулированных ЛПС, высвобождать ЛТВ4 и ИЛ-1р. С использованием радиационной метки было прямо подтверждено, что а-токоферол связывается с 5-ЛОГ и инактивирует ее, в результате чего уменьшаются продукция и высвобождение из моноцитов как ЛТВ4, так и ИЛ-1Р [59].
Одним из ключевых провоспалительных цитокинов и регуляторов иммунного ответа является ФНО-а. Он продуцируется клетками многих типов: активированными моноцитами/макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, тучными клетками, ГМК. ФНО-а опосредует свое действие через рецепторы двух типов - ФНО/К, и ФНО/К2. Активация ФНО/К2 приводит к экспрессии ядерного фактора транскрипции МР-кВ, тогда как при активации ФНО/К, дополнительно экспрессируется и Раз-связанный белок, инициирующий апоптоз. При септическом шоке предупреждение образования или действия ФНО-а с помощью блокады соответствующих рецепторов защищает от летального эффекта ЛПС. Про-атерогенное действие ФНО-а связано с тем, что он через КР-кВ
ТГхемоаттрактантами для нейтрофилов. Они обладают также раМИгенными свойствами и способностью активировать тромбо-МИТ приводят к повышению коагуляционного потенциала кро-ци развитию сосудистых констрикторных реакций в результате Освобождения тромбоцитами тромбоксана А^ (ТхАД 8-изопрос-аны также способствуют экспрессии р2-интегринов нейтрофи-лами, обусловливая их адгезию к стенке сосуда и участие в развитии реперфузионного синдрома, но при этом они не активируют моноциты и лимфоциты [54].
Так как атеросклероз — это воспалительный процесс, то оптимизация продукции в моноцитах одного из ведущих провоспалительных факторов ИЛ-1Р может играть защитную роль [170]. Известно, что активация моноцитов, возрастание их способности высвобождать СОР и ИЛ-1(3 медиируются в основном внутриклеточным ферментом 5-ЛОГ, участвующей в продукции лейкотриенов - важнейших провоспалительных медиаторов. Поэтому применение прямых блокаторов 5-ЛОГ, к числу которых относится и а-токоферол, может приводить к параллельному угнетению продукции как лейкотриена В4 (ЛТВ4), так и ИЛ-1р. Это свойство а-токоферола было использовано в одном из крупных клинических исследований, в котором показано, что его применение на протяжении 17 мес в дозе 400-800 МЕ в сутки приводит к уменьшению частоты повторных ИМ на 77 % в сочетании с уменьшением способности моноцитов, стимулированных ЛПС, высвобождать ЛТВ4 и ИЛ-1р. С использованием радиационной метки было прямо подтверждено, что а-токоферол связывается с 5-ЛОГ и инактивирует ее, в результате чего уменьшаются продукция и высвобождение из моноцитов как ЛТВ4, так и ИЛ-1Р [59].
Одним из ключевых провоспалительных цитокинов и регуляторов иммунного ответа является ФНО-а. Он продуцируется клетками многих типов: активированными моноцитами/макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, тучными клетками, ГМК. ФНО-а опосредует свое действие через рецепторы двух типов - ФНО/К, и ФНО/К2. Активация ФНО/К2 приводит к экспрессии ядерного фактора транскрипции МР-кВ, тогда как при активации ФНО/К, дополнительно экспрессируется и Раз-связанный белок, инициирующий апоптоз. При септическом шоке предупреждение образования или действия ФНО-а с помощью блокады соответствующих рецепторов защищает от летального эффекта ЛПС. Про-атерогенное действие ФНО-а связано с тем, что он через КР-кВ
ФНО-а в крови даже в острой стадии воспаления недостаточна для того, чтобы осуществлять эндокринную функцию. Напротив, ИЛ-6 является основным медиатором воспаления и основным регулятором вовлечения печени в острую фазу.
В эндотелии атеросклеротически пораженных артерий интенсивно экспрессируются и играют ключевую роль в миграции воспалительных клеток ауЬЗ-интегриновые рецепторы. Они экспрессируются также макрофагами и медиируют их адгезию к клеткам эндотелия, экспрессирующим соответствующие лиганды -молекулы адгезии РЕСАМ [211]. В связи с этим блокада рецепторов а при проведении баллонной ангиопластики бедренных артерий у кроликов с алиментарным атеросклерозом на 50 % ослабляла инфильтрацию макрофагов и экспрессию 1САМ-1 и УСАМ-1 в сочетании со значительным уменьшением площади неоинтимы (на 30 %) и выраженности рестеноза. К числу блокаторов ауЬЗ-рецепторов относится абсиксимаб (рео-про), который значительно уменьшает риск развития кардиальных событий после проведения ангиопластики.