Взаимодействие эндотелиоцитов с воспалительными клетками в условиях цитокинной активации осуществляется с участием ряда параллельных контуров, важнейшим из которых является система СО40~СО40Ь. СО40 — белок клеточной мембраны, относится к семейству ФНО-а и экспрессируется различными клетками, включая моноциты и В-лимфоциты. Его лиганд СО40Ь также принадлежит к семейству цитокина ФНО-а и интенсивно экспрессируется Т-лимфоцитами. Взаимодействие СВ40 и СО40Ь обеспечивает развитие иммунных и воспалительных реакций и принимает участие в передаче сигнала между В- и Т-лимфоцитами. Наличие СО40 и СО40Ь установлено в эндотелиоцитах, ГМК и макрофагах, и этот путь определяет развитие воспалительного процесса и атеросклеротического поражения стенки сосуда.
Показано, что эндотелиоциты и ГМК под действием окисленных ЛПНП гиперэкспрессируют мРНК и белок СО40 и СО40Е, тогда как статины ослабляют этот эффект, что определяет их противовоспалительное действие. Показано, что применение статинов у больных с ИБС сопровождается достоверным и выраженным уменьшением (в среднем на 55 %) содержания в плазме СО40Ь [240].
При содержании на атерогенной диете у мышей с генетическим дефицитом рецепторов ЛПНП на протяжении 12 нед паралЗначимость системы СО40—СВ40Ь в патогенезе воспаления и уровня в плазме §СО40Ь как маркера его интенсивности подтверждена в исследованиях 70 пациентов, которым выполняли коронарную ангиопластику. Рестеноз отмечали у 26 % пациентов, у которых в исходном состоянии уровень §СВ40Ь был выше в 2,5 раза. Его значение четко коррелировало с интенсивностью высвобождения молекул адгезии (81САМ-1, §УСАМ-1, Е-селектина) и МСР-1 после вмешательства. Это означает, что высокий исходный уровень активности воспалительных клеток определяет интенсивность ответа на повреждение стенки сосуда.
В последние годы экспрессия СО40Ь обнаружена не только на СО4+ Т-клетках, но и на активированных тромбоцитах, что обусловливает их взаимодействие с клетками сосуда через экспрессируемый ими СО40. Показано, что блокирование СО40 на эндотелиоцитах предупреждает развитие воспалительного ответа, устраняет трансэндотелиальную миграцию клеток, продукцию молекул адгезии и хемоаттрактантов, активацию ММР§. Эти данные объясняют, почему использование аспирина не предупреждает полностью развитие усиленного ответа тромбоцитов после ангиопластики [45].
Сложность процессов, обусловливающих селективную активацию отдельных классов лейкоцитов, их агрегацию, трансэндотелиальную миграцию и участие в развитии локального и системного воспалительного процессов схематически изображена на рис. 2.9. Однако и эта схема не дает полного представления о механизмах взаимодействия клеток крови и стенки сосуда, и постоянно она дополняется новыми факторами.
Существенную роль в повреждении стенки сосуда при воспалении играют активированные нейтрофилы, которые под дейВ процессе адгезии нейтрофилов к эндотелию и их взаимодействия с эндотелиоцитами образуются вазоактивные эйкозаноиды ЛТВ4, которые увеличивают проницаемость сосудов и способствуют трансэндотелиальной миграции лейкоцитов. Моноклональные антитела к СО 18 компоненту Ъ2 интегрина нейтрофилов блокируют их адгезию к эндотелию, в результате чего значительно ослабляется синтез ЛТ при реперфузии и уменьшается выраженность реперфузионного повреждения миокарда Поражение венечных сосудов и миокарда при воспалении и осклерозе в значительной степени опосредовано активацией локальной РАС, ассоциированной преимущественно с моноцитами. В неповрежденной стенке аорты и венечных артерий окрашивание на А II практически отсутствует, тогда как при клинически выраженном атеросклерозе его отмечают дискретно в областях, совпадающих с наличием колоний макрофагов. Установлено, что моноциты способны синтезировать ангиотензиноген и содержат АПФ, активность которого резко возрастает в условиях созревания моноцитов и превращения их в макрофаги.
Помимо этого, в ряде исследований установлено, что сами ЛПНП могут транспортировать АПФ и обеспечивать его участие в развитии поражений как воспалительного, так и атеросклеротического характера. Связано это с тем, что АПФ обладает сродством к ЛПНП и к апоВ, и комплекс АПФ—ЛПНП обнаруживают в плазме лиц с ГХЕ, в местах атеросклеротических поражений, где он локализуется как в макрофагах, так и внеклеточно, в частности - в стенозированных клапанах аорты. Поэтому применение липидоснижающей терапии задерживает прогрессирование стенозирующего поражения клапанов аорты [220].
А II относится к числу важнейших факторов, стимулирующих образование СОР клетками эндотелия посредством активации мембранной КАОРН-оксидазы и ксантин-оксидазы [206]. В стенке сосуда А II индуцирует продукцию СОР практически всеми типами клеток, включая фибробласты адвентиции, ГМК и эндотелио-циты. В результате продукция СОР увеличивается в 2,2 раза, что приводит к дисфункции эндотелия, повышению в 2 раза его адгезивности к моноцитам и развитию гипертензии. Аналогичный эффект возникает при активации АТ^К. [112]. В ряде работ показано, что провоспалительное, вазоконстрикторое, гипертензивное и трофическое действие А II практически полностью блокируется супероксиддисмутазой (СОД) и антиоксидантами, что свидетельствует о ведущей роли СОР в его развитии. Параллельно отмечают значительное ослабление оксидантного стресса, нормализацию адгезивности эндотелия, антиатерогенный эффект.
А II является одним из наиболее мощных эндогенных активаторов лейкоцитов, особенно моноцитов. Они обладают АТ^-К. и активируются А II с повышением адгезивности к эндотелию, высвобождением цитокинов ИЛ-1, ФНО-а, трансформирующего фактора роста (ТОР-(3), а при дифференциации в макрофаги гиперэкспрессируют компоненты РАС [112]. Мигрируя в стенку сосуда, эти клетки, активированные А II, высвобождают цитокины, свободные радикалы и другие токсические медиаторы, обусловливая развитие локального поражения. У животных с гипертен-зией в органах-мишенях, особенно в почках, наблюдают инфильтрацию моноцитов/макрофагов.
Как активность АПФ, так и плотность АТ,-К в стенке сосуда значительно возрастают у кроликов в условиях ГХЕ, вызванной содержанием на атерогенной диете. Однако параллельно активируется и альтернативный путь образования А II с участием сери-новой протеазы химазы, и в атеросклеротической бляшке хима-зозависимая продукция А II возрастает пропорционально содержанию ЛПНГТ в плазме. Химаза - фермент, содержащийся в воспалительных клетках, прежде всего в тучных клетках и в макрофагах. Значительное возрастание ее активности, сочетающееся с усиленным образованием А II и увеличенным отложением ли-пидов, отмечено в аорте хомяков, содержащихся на атерогенной диете, а пероральное применение блокатора химазы, не влияя на уровень ХС в сыворотке, значительно уменьшало активность А II в стенке аорты и отложение в нее липидов [276]. Поэтому в условиях воспаления и атерогенного поражения стенки сосуда применение блокаторов АТ, -К. существенно превышает эффективность ингибиторов АПФ.
А II участвует в развитии воспалительного компонента атеросклеротического процесса также посредством более чем двукратной активации НР-кВ в ГМК с экспрессией генов, которые регулируют продукцию цитокинов, хемокинов и молекул адгезии. В частности, продукция МСР-1 в этих условиях увеличивается в 2,5 раза [203]. Угнетение влияния А II у больных с ИБС при применении блокатора АТ,-К.ирбесартана в течение 12 нед приводило к уменьшению исходно повышенного содержания в крови провоспалительных медиаторов и эндотелиальных молекул адгезии: 8УСАМ-1 - на 36 %, ФНО-а - на 54 %, СОР - на 52 %.
В генезе сосудистого поражения факторы острой фазы воспаления далеко не всегда играют только отрицательную роль. Так, у лиц с гигантоклеточным артериитом, наличием острой фазы воспалительного ответа и ишемическими явлениями уровень циркулирующего ИЛ-6 был примерно в 2 раза ниже, чем у лиц без ишемии, тогда как содержание других цитокинов достоверно не отличалось. Гигантоклеточный или грануломатозный васкулит
Характер и механизмы влияния факторов системного воспаления, как на липидный, так и сосудистый компоненты атероге-неза схематически представлены на рис. 2.10.
В патогенезе атеросклероза существенная роль принадлежит активации не только провоспалительных, но и противовоспалительных механизмов. Параллельно со значительным возрастанием содержания в атеросклеротической бляшке ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые инициируют пролиферацию, гибель клеток и сосудистое ремоделирование, в крови возрастает концентрация их растворенных рецепторов и антагонистов. Антагонистическое действие смываемых рецепторов по отношению к фиксированным объясняется тем, что они конкурируют за общий лиганд. Помимо этого, существует и чистый антагонист ИЛ-1, его белок-аналог, но не имеющий специфической активности. Он продуцируется мононуклеарными клетками при активации эндотоксином, провоспалительными медиаторами, СРП и конкурирует с ИЛ-1 за связывание с общим рецептором, не вызывая ответной реакции.