Бромиды и бромуреиды. В 1826 г. наряду с растительными снотворными стали применяться синтетические, начиная с солей брома. Соли брома быстро поступают в кровоток после приема внутрь, но период полувыведения брома составляет около 12 дней, что определяет его кумуляцию в организме, токсичность и бромизм (синдром, включающий акне, аллергический насморк, конъюнктивиты, апатию, атаксию и депрессию, часто делирий и пурпуру). Через полтора столетия бромизм возник в Германии, а причиной его стал безрецептурный отпуск снотворных группы бромуреидов (созданы в 1905—1910 гг.), из которых в России разрешен к применению только бромизовал (600—750 мг за 30 мин до сна). Этот препарат не рекомендован к применению в Великобритании, США и ряде других стран. Данных о механизме действия брома и бромуреидов и их влиянии на структуру сна не обнаружено.
Альдегиды. С 1869 г. используется хлоралгидрат — быстродействующее жидкое снотворное средство, применяемое до сих пор. Он оказывает выраженное раздражающее действие на кишечник и легкие, ввиду чего возникают тошнота и рвота, расстройства функции желудочно-кишечного тракта, появляется зловонный запах изо рта, так как препарат выделяется с выдыхаемым воздухом. В России хлоралгидрат не применяется.
Барбитураты. С 1903 г. по настоящее время синтезировано более 2500 производных барбитуровой кислоты. Барбитураты запрещены к применению в ряде стран, исключены из списка обязательных лекарственных средств ВОЗ, но еще продолжают использоваться в качестве снотворных, хотя быстро вытесняются менее токсичными и более безопасными препаратами. В некоторых странах показания к применению барбитуратов ограничены предоперационной медикаментозной подготовкой, эпилепсией и тяжелой хронической инсомнией. Пациентам, принимавшим ранее барбитураты, не рекомендуется использовать их по другим показаниям из-за высокой вероятности развития зависимости по алкогольному типу и наличия опасных побочных эффектов . По аналогии с бромизмом для барбитуратов существует близкий по тяжести и последствиям синдром «веронализма» (веронал — один из синонимов барбитала). Следует особо отметить, что барбитураты ускоряют собственный микросомальный метаболизм и микросомальный метаболизм препаратов, принимаемых одновременно, что приводит к не всегда предсказуемым лекарственным взаимодействиям. Барбитураты противопоказаны при заболеваниях печени, почек. Медленное выведение (период полувыведения 20—40 ч) приводит к выраженному дневному последействию. В России применяются фенобарбитал (от 10 до 200 мг в зависимости от возраста), циклобарбитал (от 50 до 200 мг) и реладорм (в таблетке 100 мг циклобарбитала и 10 мг диазепама).
Пентенамиды применяются как снотворные средства с 1928 г. Одноименный препарат назначается в граммах (до 6—9 г), опасен побочным влиянием на легкие, почки и кишечник из-за образования токсичных метаболитов.
Пиперидинодионы появились в 1949—1957 гг. Эта группа включает печально известный талидомид, употребление которого в качестве снотворного беременными женщинами привело к рождению сотен детей с тяжелыми врожденными уродствами. В связи с этим он был запрещен к применению. В России используются глютетимид (ноксидон, дориден), дозы — 250—500 мг. Он в 2 раза менее токсичен, чем барбитураты (есть данные, что прием даже 180—240 доз с суицидальными целями не был смертельным). Выводится из организма в течение 24—36 ч.
Хиназолины известны с 1958 г. Достаточно широко используется метаквалон. По действию он сходен с барбитуратами, но не нарушает структуру сна; период полувыведения — 20—40 ч.
Бензодиазепины — группа препаратов с выраженным снотворным компонентом в спектре действия. Хлордиазепоксид (либриум) используется с 1960 г. В настоящее время применяется около 50 препаратов этого ряда. Бензодиазепины взаимодействуют с ГАМК-рецепторами и вызывают седативный, анксиолитический, снотворный, центральный миорелаксантный, противосудорожный и антидепрессивный эффекты разной степени выраженности. В качестве снотворных назначают препараты с наиболее выраженным снотворным компонентом — бротизолам, мидазолам, триазолам (период полувыведения 1—8 ч), нитразепам, оксазепам, темазепам (период полувыведения 5—15 ч), флунитразепам, флуразепам (период полувыведения 20—50 ч). Бензодиазепины, в отличие от препаратов уже названных групп, являются препаратами избирательного рецепторного действия, характеризуются широким терапевтическим интервалом и низкой токсичностью. Рассматриваемые ниже бензодиазепины и другие снотворные препараты рецепторного действия обладают близкой терапевтической эффективностью. «Что ваш покой? Бесчувствие глубоко. Сон истинный от вас уже далеко».А.С. Пушкин
Снотворные средства известны с древности, полагают, что даже Клеопатра принимала снотворное и успокаивающее, когда уезжал Марк Антоний.
Оглавление.
1.Введение.
2. Общие положения. Нормальная физиология. Патологическая физиология.
3. История вопроса с хронологической таблицей.
4. Классификация по группам и подгруппам. Химическое строение, механизм действия. Источники происхождения и др.
5. Механизм биологической активности препаратов данной группы (подгруппы).
Классификация по группам и подгруппам. Химическое строение, механизм действия. Источники происхождения и др.
Снотворные средства делятся на три основные подгруппы:
А. Снотворные средства, производные бензодиазепина. ( Нитразепам, флунитразнпам, триазолам и др. )
По химическому строению и свойствам нитразепам близок к транквилизаторам группы бензодиазепина. Отличительной структурной особенностью нитразепама является наличие нитрогруппы NO2 в положении 7 бензодиазепинового ядра. Как и другие производные бензодиазепина, нитразепам оказывает транквилизирующее, анксиолитическое( противотревожное), миорелаксантное, противосудорожное действие, угнетает условные рефлексы, подавляет полисинаптические спинномозговые рефлексы. Отличительной особенностью является его выраженное снотворное действие. Под влиянием нитразепама увеличивается глубина и продолжительность сна. Сон обычно наступает через 20-45 мин. После приема препарата и длится 6-8 ч. Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах различного генеза и психопатиях с преобладанием тревоги. В комбинации с другими психотропными средствами препарат назначают больным шизофренией, маниакально-депрессивным психозом (в маниакальной и гипоманиакальной фазах), при некоторых органических поражениях ЦНС (травмы, расстройства мозгового кровообращения), а также для купирования абстинентного синдрома при хроническом алкоголизме.
Флунитразепам оказывает седативное, снотворное и противосудорожное действие. По структуре и действию близок к нитразепаму (содержит дополнительно атом фтора и группу СН3).Применяют внутрь и парентерально (внутримышечно или внутривенно).
Триазолам по строению близок к альпразоламу, отличается от него лишь наличием атома Сl при фенильном ядре в положении 6. По действию эти препараты различаются между собой. Триазолам обладает выраженным снотворным эффектом и в этом отношении близок к нитразепаму, в то время как альпразолам по спектру действия близок к транквилизаторам. По сравнению с нитразепамом триазолам действует в меньших дозах. Его эффективная доза 0,25-0,5 мг. Он быстро всасывается при приёме внутрь и относительно быстро выводится из организма. Период полувыведения составляет 1 ½ -3 ч. Действует триазолам менее продолжительно, чем нитразепам. Дневная сонливость и другие побочные явления менее выражены, чем при приёме нитразепама, однако при использовании триазолама необходимо соблюдать те же меры предосторожности, что и при применении нитразепама. Следует учитывать, что триазолам является относительно новым препаратом, в связи с чем нельзя допускать бесконтрольного его применения.
За рубежом в качестве снотворных средств применяются также некоторые другие производные бензодиазепина, близкие по структуре к бензодиазепиновым транквилизаторам: флуразепам, лоразепам, темазепам.Эти препараты близки по структуре идействию к нитразепаму( в молекуле флуразепама содержится атом фтора). Различаютя по скорости всасывания, длительности действия, эффективным дозам. Флуразепам всасывается быстро, но медленно выделяется;период полувыведения (вместе с активным метаболитом) составляет 50-100 ч. Эффективная снотворная доза 15-30 мг. Лоразепам всасывается медленнее,период полувыведения – 10-20 ч; доза – 2-4 мг. Темазепам всасывается медленно, период полувыведения 10-17 ч; доза 15-30 мг.
Б. Барбитураты. ( Барбитал, Барбитал- Натрий, Эстимал, Этаминал- Натрий, Циклобарбитал ).
Барбитал был первым барбитуратом, предложенным для применения в медицинской практике в качестве снотворного средства (в 1903 г.). Он оказывает успокаивающее и снотворное действие, вызывает глубокий сон. В настоящее время он имеет ограниченное применение. Барбитал медленно расщепляется и выводится из организма. После 3-4 дней приёма рекомендуется делать перерыв на 1-2 дня. Побочные явления выражаются в общей слабости, разбитости, тошноте, рвоте, головной боли («веронализм» - от одного из основных синонимов препарата – веронала). Ранее барбитал часто назначали в сочетании с амидоперином, анальгином, бромидами; успокаивающее, снотворное действие при этом усиливается.