· сорастворителей (бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропилен-гликоль, полиэтиленоксиды и др.);
· гидротропных средств (гексаметилентетрамин, мочевина, натрия бензоат, натрия салицилат, новокаин и др.);
· явления солюбилизации, например, витаминов A, D, Е, К, стероидных гормонов, барбитуратов, антибиотиков, сульфаниламидов, эфирных масел и т.д., которое позволяет повысить не только растворимость веществ, но и значительно увеличить их стабильность. Примером может служить лекарственная система в аэрозольной упаковке "Ингалипт ";
· явления комплексообразования, например, иод хорошо растворяется в концентрированных растворах калия иодида, полиеновые антибиотики — в присутствии поливинилпирролидона. Кроме повышения растворимости лекарственных веществ, явление комплексообразования может значительно уменьшить раздражающую способность лекарственного вещества на слизистую или кожу. Например, такой антисептик, как иод, образуя комплексное соединение с поливиниловым спиртом, теряет присущее ему прижигающее действие, что и используется при получении "Иодинола ". В некоторых случаях образование комплексных соединений приводит к заметному повышению биологической доступности образовавшегося продукта и одновременно — к значительному повышению его терапевтической эффективности. Так, комплекс левомицетин — поли-этиленоксид эффективнее самого антибиотика в 10-100 раз.
Значительному увеличению скорости растворения труднорастворимых веществ может способствовать использование так называемых твердых дисперсных систем, представляющих собой лекарственное вещество, диспергированное путем сплавления или растворения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе-матрице. Так, растворимость аймалина увеличивается в 40 раз, цинаризина — в 120 раз, резерпина — 200 раз и т.д. Кроме того, изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать биодоступность лекарственной субстанции, создавать лекарственные формы направленного действия.
Важнейшей проблемой в фармацевтической технологии является стабилизация лекарственных систем. Связано это с тем, что лекарственные вещества, главным образом в процессе приготовления лекарственных препаратов и их хранения, под воздействием химических (гидролиз, омыление, окисление, полимеризация, рацемизация и др.), физических (испарение, изменение консистенции, расслаивание, укрупнение частиц) и биологических (прокисание и др.) явлений изменяют свои свойства. С этой целью для стабилизации гомогенных лекарственных систем (растворов для инъекций, глаз ных капель и др.) широко используют различные химические (добавление стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и т.д.) или физические методы (использование неводных растворителей, ампу-лирование в токе инертного газа, параконденсационный способ, нанесение защитных оболочек на таблетки и драже, микрокапсули-рование и др.).
Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспензии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС.
Здесь уместно привести пример "иммобилизованных" лекарственных средств: ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железо-производных декстранов и альбумина для лечения анемии; гамма-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др., которые создаются с целью стабилизации и пролонгации их действия (см. подразд. 9.2).
Не менее важной проблемой фармацевтической технологии является продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных лекарств, при снижении концентрации которых падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия.
Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов:
· физиологического, который обеспечивает изменение скорости всасывания или выведения вещества из организма. Это наиболее часто достигается путем охлаждения тканей в месте инъекции лекарства, использования кровососной банки или путем введения гипертонических или сосудосуживающих растворов, подавления выделительной функции почек;
· химического — посредством изменения химической структуры лекарственного вещества (путем комплексообразования, полимеризации, этерификации и пр.);
· технологического — за счет подбора носителя с определенными свойствами, изменения вязкости раствора, подбора вида лекарственной формы и т.п. Например, глазные капли с пилокарпином гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же
· капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч.
Заменив глазные капли мазью, можно увеличить время действия последней по сравнению с водным раствором пилокарпина гидрохлорида почти в 15 раз. Таким образом, изменяя такой технологический показатель, как вязкость или вид лекарственной формы, можно увеличить время действия препарата и его эффективность.
Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а следовательно, и к более высокой их терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и тароукупорочных материалов, внедрение малоотходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и т.д., что, в свою очередь, шаг за шагом будет повышать качество и терапевтическую эффективность лекарств.
В последнее время фармакотехнологов и других специалистов привлекает проблема создания лекарств принципиально нового типа, так называемых лекарств направленного действия с заданными фар-макокинетическими свойствами, которые в отличие от традиционных или классических лекарств характеризуются:
· пролонгированным действием;
· контролируемым высвобождением действующих веществ;
· их целевым транспортом к мишени.
Лекарства нового поколения принято называть терапевтическими системами, которые частично или полностью отвечают вышеуказанным требованиям.
Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) — это устройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система, и терапевтическую программу.
ТЛС обеспечивает постоянное снабжение организма лекарственными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами (см. подразд. 9.9). Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самолро-граммируется. Такие терапевтические системы создаются за рубежом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распространения в медицинской практике.
Следует отметить, что оптимальную стратегию по созданию современных лекарственных препаратов можно выработать только на базе тщательно спланированных технологических и биофармацевтических экспериментальных исследований и квалифицированной интерпретации полученных данных.
2.1. Биотехнология традиционных лекарств и лекарств будущего
С целью улучшения лечебных свойств традиционных лекарств усилия всех специалистов, разрабатывающих лекарственные препараты, направлены на использование новых технологий их получения, совершенствование составов, повышение специфичности и изучение как можно более полного механизма их действия на различные системы и органы человека. Продвижения в этом направлении все ощутимее и появляется надежда, что лекарственные препараты в следующем тысячелетии станут более действенными и эффективными средствами лечения многих заболеваний. Широко будут применяться лекарственные препараты в виде терапевтических систем и биопродуктов, особенно таких, как пептиды и пробелки, которые практически невозможно получить синтетически. Поэтому становится понятным возрастающее значение биотехнологии для фармацевтической промышленности.
Сегодня биотехнология стремительно выдвигается на передний край научно-технического прогресса. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и физики, а с другой стороны, — острая потребность в новых технологиях, способных улучшить состояние здравоохранения и охраны окружающей среды, а главное — ликвидировать нехватку продовольствия, энергии и минеральных ресурсов.
В качестве первоочередной задачи перед биотехнологией стоит создание и освоение производства лекарственных препаратов для медицины: интерферонов, инсулинов, гормонов, антибиотиков, вакцин, моноклональных антител и других, позволяющих осуществлять раннюю диагностику и лечение сердчено-сосудистых, злокачественных, наследственных, инфекционных, в том числе вирусных заболеваний.
По оценкам специалистов мировой рынок биотехнологической продукции уже к середине 90-х годов составил около 150 млрд долларов. По объему выпускаемой продукции и числу зарегистрированных патентов Япония занимает первое место среди стран, преуспевающих в области биотехнологии, и второе — по производству фармацевтической продукции. В 1979 году на мировой рынок было выпущено 11 новых антибиотиков, 7 из них синтезировано в Японии. В 1980 году фармацевтическая промышленность Японии освоила производство веществ широкой номенклатуры: пеницилли-нов, цефалоспорина С, стрептомицина, полусинтетических антибиотиков второго и третьего поколений, противоопухолевых препаратов и иммуномодуляторов. Среди десяти ведущих мировых производителей интерферона — пять японских. С 1980 года фирмы активно включились в разработку технологий, связанных с иммобилизованными ферментами и клетками. Проводятся активные исследования, направленные на получение термостойких и кислотоустойчивых ферментов. 44% новых продуктов, полученных с помощью биотехнологий, нашли применение в фармации и только 23% — в пищевой или химической промышленности.