При хранении растворов для инъекций в стеклянных флаконах или ампулах происходит выщелачивание – это переход из структуры стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. Другими словами это вымывание кремне-кислого натрия и калия из стекла, что приводит к изменению рН среды и образования так называемых блесток. Блестки чаще всего образуются в растворах, содержащих фосфаты, цитраты, тартраты и в растворах, имеющих щелочную реакцию.
Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можно представить следующим образом: на поверхности стекла всегда имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочноземельных металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы металлов, которые изменяют рН среды. Образуется гелевая пленка кремневой кислоты, толщина которой постоянно увеличивается, что затрудняет выход металлов из стекла. В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро, постепенно затухает и прекращается примерно через 8 месяцев.
При воздействии щелочных растворов пленка не образуется, а происходит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом связи Si – O – Si и образование группы Si – O – Na, в результате чего верхний слой стекла переходит в раствор, подвергается гидролизу и приводит к изменению рН раствора.
Под влиянием щелочности стекла соли алкалоидов и азотосодержащих оснований разлагается с уменьшением или потерей лечебного действия, или образованием токсических продуктов. Щелочность стекла может катализировать процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминозина, эрготала, викасола и т. д. Это особенно важно учитывать в случае хранения малых доз высокоактивных лекарственных веществ, легко инактивирующихся в щелочной среде (витаминов, антибиотиков гликозидов). Кроме того, при хранении может происходить процесс выделения органических оснований из солей, ускоряется процесс окисления препаратов, содержащих фенольный гидроксил. Щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.
Не все ингредиенты взаимодействуют между собой, существует такое понятие как фармацевтические несовместимости.
Фармацевтические несовместимости - такие сочетания ингредиентов, в которых в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой и со вспомогательными веществами существенно изменяются их физико-химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие.
В случае отпуска жидких лекарственных средств, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготовленное лекарство, если это приводит к тяжким последствиям.
Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных веществ, провизор должен хорошо знати их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакционную способность и другие характеристики.
Универсального способа преодоления несовместимостей в жидких лекарственных средствах не существует. В каждом конкретном случае фармацевт должен сам изыскать способы и средства для решения задачи, исходя из знания физико-химических свойств компонентов жидкой лекарственной формы.
Классификация несовместимостей. Несовместимости жидких лекарственных средств можно разделить на два вида: взаимодействия, проявляющиеся до приема лекарств (фармацевтические несовместимости) и взаимодействия, проявляющиеся после приема лекарства (фармакологические несовместимости).
Фармацевтические несовместимости разделяют на физико-химические и химические.
1. Физико-химические несовместимости – это несовместимости, при которых происходит изменение только физического состояния жидкого лекарственного средства.
Причинами могут быть: влияние света, температуры, нерастворимость лекарственных веществ или ухудшение условий растворимости, несмешиваемость ингредиентов.
2. Химические несовместимости - это несовместимости, которые сопровождаются непредвиденными химическими реакциями одновременно прописанных лекарственных средств.
В основе этого вида несовместимостей лежат различного вида интенсивности химические реакции, в результате которых образуются вещества неактивные, малоактивные, а часто ядовитые.
Классифицировать химические несовместимости можно двояко:
По визуальным признакам, протекающих реакций: образование осадка, изменение цвета, запаха и выделения газов, изменения, протекающие без видимых внешних проявлений.
По типу химических реакций: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.
2. Способы увеличения сроков хранения
Стабилизация химическими методами осуществляется добавлением в растворы химических веществ – антиоксидантов и консервантов.
Антиоксиданты – это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на прямые и косвенные.
К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин, метионин.
Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида растворимого 5 и 10 % (2,0 г на литр раствора).
Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицилата 10% (1,0 на 1 литр раствора), и к раствору аскорбиновой кислоты 5% (2,0 на 1 литр раствора).
Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества и кислород, растворенный в жидкой лекарственной форме расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая препарат от окисления.
К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые связывают в практически недиссоциируемые соединения катионы металлов(Cu, Fe, Mg), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов.
Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реакции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:
+2 - + .
Cu+ RСОО = Cu+ RСОО
+2 .
Cu+ РООН = Р
Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который дальше будет учавствовать в цепной реакции.
Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в ничтожно малых количествах.
Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а так же аминокислоты, тиомочивина и др.
Примерами стабилизации унитолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6% и тиамина хлорида 2,5 и 5%, для повышения устойчивости которых используется добавка унитола 0,2%. Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого5% и кислоты липоевой 0,5 (в концентрации 0,005%).
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать высокомолекулярные вещества(полиглюкин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляются окислительные и другие реакции. Объясняется это проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обуславливает уменьшение их реакционной способности.
Консерванты. Химические вещества, предохраняющие лекарственные препараты от микробной порчи в процессе их использования.
К консервантам предъявляются такие требования: фармакологическая индифферентность в используемой концентрации (отсутствие общетоксического и местнораздражающего действия); широкий антимикробный спектр, отсутствие химического взаимодействия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарств; устойчивость при хранении; поддержание стерильности лекарственных форм в течении всего времени их применения, то есть надежная антимикробная активность.
Консервирующие вещества применяются только в крайне необходимых случаях, когда нельзя использовать стерилизацию или другие приемы для сохранения стерильности из-за сложной физико-химической структуры лекарственных препаратов или из-за невозможности создания упаковок с одноразовыми дозами. Консерванты так же применяют для сохранения стерильности при многократном использовании. Консервирующие вещества разлагаются при нагревании.
Консерванты классифицируют следующим образом:
– неорганические соединения;
– металлоорганические соединения;
– органические соединения: спирты, кислоты, эфиры, соли четвертичных аммониевых солей.
Неорганические соединения (препараты серебра, серебряная вода и др.) – это в основном соли тяжелых металлов, которые вызывают гибель микроорганизмов при небольших разведениях. Применяют для глазных капель и обеззараживания питьевой воды.
Металлоорганические – органические соединения ртути, обладающие большой антимикробной активностью и в малых дозах не токсичны для человека. К таким веществам относятся: мертиолат 0,001 – 0,002% (для глазных капель и инъекционных растворов); метафен 1:2500 (для глазных капель); фенилртутные соли 0,001 – 0,002% (для глазных капель и инъекционных растворов).