-Значительное влияние могут оказывать инфекционные процессы на активность CYP;вирусные или бактериальные поражения легких демонстрировали снижение активности CYP. В последовательном изучении, проводимом на 14 пациентах с гипертермическим симптомом и клинически диагносцированной пневмонией, антипириновый клиренс в среднем был снижен на 36 %.
Поскольку метаболиты формируют, по крайней мере, 6 изоформ цитохрома P-450 печени, а именно CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C18 и CYP 3A4 [14/ Engel G, Hofmann U, Heidemann H, et al. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identiÆcation of the cytochrome P 450 enzymes catalizing 4-hydroxy-antipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine, and norantipyrine formation. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 613±623.]. Следовательно, инфекция, вероятно, стимулирует глобальное ингибирование каталитической активности цитохрома P-450. Это происходит вероятно из-за высвобождения эндотоксина или интерферона во время инфекционного процесса [15/ Williams SJ, Baird-Lambert JA, Farrell GC. Inhibition of theophyllin metabolism by interferon. Lancet 1987; ii: 939±941. , 16/ Kitaichi K, Takagi K, Ixase M, et al. Decreased antipyrine clearance following endotoxin administration: in vivo evidence of the role of nitric oxide. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2697±2701.]. Очевидно, что комбинация интерферон - или эндотоксин связанная депрессия CYP, и индуцированное макролидами ингибирование CYP 3A4 изоформы могла бы дать в результате увеличение метаболического взаимодействия. Дополнительный фактор, который может вносить вклад в индивидуальную вариабильность степени взаимодействий лекарственных средств, есть вовлечение P-гликопротеида (Pgp) в процесс фармакокинетики. Вариации экспрессии этого белка, индуцированные лекарственными средствами могут накладываться на изменения на уровне CYP каталитической активности. P-gp-ATP-зависимый трансмембранный насос, который конститутивно экспрессируется в нормальных тканях, включая желудочно-кишечный эпителий, каналикулярную мембрану печени, почечные и капиллярные эндотелиальные клетки в центральной нервной системы [17/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Immunohistochemical localization in normal tissues of different epitopes in the multidrug transport protein P170: evidence for localization in brain capillaries and crossreactivity of one antibody with a muscle protein. J Histochem Cytochem 1989; 37: 159±164. , 18/ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, et al. Cellular localization of the multidrug resistance gene product P-glycoprotein in normal human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 7735±7738.]. P-gp, кажется, играет ключевую роль в абсорпции, распределении и элиминации многих антитуморных средств также как других лекарственных средств, например дигоксина или циклоспорина [19/ Tanigawara Y, Okamura N, Hirai M, et al. Transport of digoxine by human P-glycoprotein expressed in a porcine kidney epithelial cell line (LLC-PK1). J Pharmacol Exp Ther 1992; 263: 840±845., 20/ Saeki T, Ueda K, Tanigawara Y, et al. Human P-glycoprotein transports cyclosporin A and FK 506. J Biol Chem 1993; 268: 6077±6080.]. Необходимо отметить, что многие P-gp ингибиторы - также являются ингибиторами CYP 3A [21/ Kim RB, Wandel C, Leake B, et al. Interrelationship between substrates and inhibitors of human CYP 3A and P-glycoprotein. Pharm Res 1999; 16: 408±413.]. Однако, Wandel и др. [22] продемонстрировали, что не имеется значительной корреляции между способностями веществ, ингибирующих P-gp ингибировать CYP 3A. В случае с макролидами, эритромицин выявил реверсивные изменения в высокой мультилекарственной резистентности клеток, которые сохраняют более высокий уровень экспрессии P-gp, чем у чувствительных к лекарственному средству родительских клеток, [23/ Hofsli E, Nissen-Meyer J. Reversal of drug resistance by erythromycin: erythromycin increases the accumulation of actinomycin D and doxorubicin in multi-drug resistant cells. Int J Cancer 1989; 44: 149±154.], что объясняется подавляющим эффектом макролидов на P-gp экспрессию. Кларитромицин так же демонстрирует способность к снижению почечного клиренса дигоксина посредством ингибирования P-gp в почечных эпителиоцитах [24/ Wakasugi H, Yano I, Ito T, et al. Effect of clarithromycin on renal excretion of digoxin: interaction with P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 123±128.]. Учитывая важность проблемы взаимодействий лекарственных средств в клинике, воздействие экзогенных зимических соединений, считаем необходимым рассмотреть подробнее особенности их метаболизма.
Бензодиазепины.
Бензодиазепины алпразолам, мидазолам, темазепам, и триазолам являются известными субстратами CYP 3A4 [26/ Von Moltke LL, Greenblatt DJ, Schmider J, Harmatz JS, Shader RI. Metabolism of drugs by P450, 3A isoforms. Implications for drug interactions in psychopharmacology. Clin Pharmacokinet 1995; 29(Suppl 1): 33±44.].
1) Триазолам: Greenblatt идр. [27/ Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 278±285.] продемонстрировали, используя in vitro препарированные микросомы человеческой печени, что эритромицин и кларитромицин являются мощными ингибиторами, с подобными значениями IC50, процессов биотрансформации триазолама. В отличии от них, азитромицин оказался слабым ингибитором. Данные, полученные от клинического изучения, проводимого теми же авторами на здоровых добровольцах [27/ Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Inhibition of triazolam clearance by macrolide antimicrobial agents: in vitro correlates and dynamic consequences. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 278±285.]свидетельствуют о том, и эритромицин и кларитромицин значительно увеличивали пиковую плазменную концентрацию триазолама и область под сывороточной концентрационно-разовой кривой (AUC), длительность периода полураспада, и заметно снижали оральный клиренс этого бензодиазепина до 33 % и 22 % от исходных значений. Ингибирующий эффект кларитромицина был больше, чем таковой у эритромицина, что особенно заметно при анализе данных о периоде полураспада и AUC триазолама. Все фармакокинетические эффекты триазолама были увеличены путем совмесного приема с эритромицином и кларитромицином. Динамические взаимодействия совместимы с увеличением плазменных концентраций триазолама. Наиболее выраженные изменеия, как оценено электроэнцефалограммой и другими исследованиями, были связаны с комбинацией триазолам-кларитромицин. Напротив, азитромицин не произвел никакой эффект на кинетику или динамику триазолама. Следовательно, вышеуказанные исследования демонстрирует, что кларитромицин - по крайней мере столь же мощный ингибитор CYP 3A4 как эритромицин.
2) Алпазолам - другой бензодиазепин, на метаболический клиренс которого оказывает депрессирующее действие эритромицин. На здоровых добровольцах, принимающих эритромицин в дозе (400 мг) три раза в день, ежедневно в течение 10 дней наблюдали увеличение 62 % AUC (0,48 ч), уменьшение на 60 % орального клиренса и более чем двойное увеличение периода полураспада элиминации алпазолама, в случае назначения перорально, как монопрепарата [31/ YasuiNY,Otani K, Kaneko S, et al.Akinetic and dynamic study of oral alprazolam with and without erythromycin in humans: in vivo evidence for the involvement of CYP 3A4 in alprazolam metabolism. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 514±519.]. Резюмируя все вышесказанное о бензодиазепинах, можно отметить, что совмесное применение антибиотика с макроциклическим лактонным кольцом (за исключением азитромицина) с одним из бензодиазепинов имеющим высокую степень метаболизма, в клинических условиях нужно избегать, либо дозу бензодиазепинов существенно корегировать.
| Субстрат | Взаимодействующий макролид | Субьекты исследования | Режим введения, дозы. | Результаты | Действие | |
| Алпразолам | Эритромицин (31) | Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. | 400 мг.*10 дней | Увеличение на 62 % AUC, без изменений психомотроных фнукций(алпразолам применялся в виде монодозы орально) | Контрольные эффекты | |
| мидазолам | Эритромицин (28) Кларитромицин (29) Кларитромицин (30) Азитромицин (30) | Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. Здоровые добровольцы Последователь-но Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. | 500 мг*6 дней500 мг.*7 дней 250 мг.*5 дней 500 мг*3 дня | Четырехкратное увеличение AUC, значительные изменения психомоторных функцийУвеличение с 2.4 сгибами в оральной доступности мидазолама Увеличение с 3.5 сгибами AUC, усиление фармакодинамики без значительных фармакокинетических или динамических изменений | Избегать комбинации с эритромицином или кларитромицином, или коррегировать дозу мидазолама на 75 % | |
| триазолам | Кларитромицин (27) Кларитромицин (27) Азитромицин (27) | Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. | 500 мг*2 дня 500 мг*2 дня 500 мг*1 день, 250-2 день | Тройное увеличение AUC, усиление контролируемых динамических эффектов пятикратное увеличение AUC, усиление эффектов Никакое кинетическое или динамическое изменение не обнаружено. | Контрольные эффекты | |
| клозапин | Эритромицин (32) Эритромицин (32) | история болезни история болезни | 333 мг*3 дня 250 мг*7 дней | Увеличение сыворотчной концентрации клозапина, лейкоцитоз, сонливость, дезориентировка Двойное увеличение в сыворотке клозапина приступ тонико - клонических судорог | Избегать комбинации или уменьшать в два раза дозу клозапина и наблюдать за побочными эффектами | |
| пимозид | Кларитромицин (35) | Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. | 500 мг*5 дней | 113 % увеличение в AUCзначительное увеличение интервала QT | Комбинация противопоказанна | |
| карбамазепин | Кларитромицин (25) Азитромицин (25) | Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. Здоровые добровольцы | 500 мг*5 дней 500 мг*3 дня | значительное уменьшение в AUC и Cmax метаболита эпоксида карбамазепина Без кинетических изменений | Снижение дозы карбамазепина на 25 %-50 % | |
| дизопирамид | Кларитромицин (52) | история болезни | 250 мг*6 дней | Желудочная фибрилляция отмечена увиличением QT (625 м.с) | наблюдение за ЭКГ и плазменной концентрацией лекарственного средства. | |
| квинидин | Эритромицин (49) | Здоровые добровольцы Последователь-но | 250 мг*7 дней | уменьшение на 34 % общего клиренса Cmax увеличенно на 39 % | Контроль ЭКГ, сывороточной концентрации и факторов, предраспологающих к трепетанию - мерцанию миокарда | |
| цизаприд | Кларитромицин (40) Кларитромицин (41) | история болезни Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. | 500 мг*3 дня 500 мг*5 дней | Полиморфная желудочная тахикардия QT интервал увеличился до 640 м.с. Тройное увеличение AUC увеличение интервала QT 25м.с. | Комбинация противопоказанна | |
| симвастатин | Эритромицин (45) | Здоровые добровольцы отобранные методом случайной выборки. | 500 мг*2 дня | увеличение в AUC c 6.2 сгибами. | Избегать комбинации, или контролировать сывороточную креатин киназу. и наличие запаха Сельдерея от мышц. | |
Нейролептические средства.