Фармакодинамика (стр. 1 из 5)

Реферат

ПО ФАРМАКОЛОГИИ

НА ТЕМУ: ФАРМАКОДИНАМИКА

Одним из фундаментальных разделов фармакологии является фармакодинамика, занимающаяся изучением изменений, происходящих в организме под действием лекарств. За некоторым исключением действие лекарственных веществ включает взаимодействие его с клеткой, ее субклеточными структурами (лизосомы, митохондрии), мембранами, ферментами, нуклеиновыми кислотами и некоторыми другими специальными клеточными и экстрацеллюлярными биологическими субстратами. В зависимости от функциональной роли клетки реакция может быть местной или генерализованной, захватывающей многие процессы. В зависимости от места применения и всасывания в кровь различают местное и резорбтивное действие лекарственных средств. В свою очередь резорбтивное действие может быть обусловлено прямым или непрямым влиянием вещества на эффектор. Например, вещество может расширять кровеносные сосуды действием на гладкие мышцы сосудов (прямое действие) или воздействием на холодовые рецепторы (непрямое, или косвенное, действие). Рефлекторное действие является одним из вариантов косвенного. Механизм его заключается во взаимодействии лекарства с окончаниями чувствительных нервов; возникающий импульс по соответствующие рефлекторным дугам передается к эффекторным органам (действие раздражающих, отхаркивающих и др.),

Специфика структур-рецепторов определяет избирательное действие фармакологического агента, сущность которого заключается в том, что первичная фармакологическая реалия может произойти только в данной группе клеток. Однако специфическое, или избирательное, действие не является абсолютным, поскольку лекарства могут реагировать с разными субстратами цитоплазмы, поэтому правильнее говорить о преимущественном действии холинолитиков, адреиомиметиков и др. Если вещество не оказывает прямого влияния на строго определенные рецепторы, его действие называют неспецифическим (ингаляционные наркотики, детергенты). В структуре таких лекарств не выделяются фармакофорные радикалы, а их физиологическая активность больше коррелирует с размером молекулы, растворимостью в неполярных растворителях и т. д. Многие из неспецифически действующих агентов (соли тяжелых металлов, хинин) угнетают функцию любой живой клетки; их относят к средствам общеклеточного действия, или к про-топлазматическим ядам.

С клинической точки зрения следует различать главное и побочное действие лекарств. Действие, с помощью которого достигается терапевтический эффект, является главным, все же остальные фармакологические реакции — побочными явлениями. В зависимости от целей лечения главное и побочное действия могут меняться ролями. Так, при лечении язвенной болезни атропином главное действие — снижение двигательной активности и секреции желез пищеварительного аппарата, побочное — расширение зрачков и паралич аккомодации, в офтальмологии — наоборот. К отрицательным побочным явлениям относятся: токсическое действие, обусловленное повышенной чувствительностью организма, лекарственные аллергические реакции, эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное, бластомогоное действие. Особый вид извращенных реакций — идиосинкразия, обусловленная наследственным дефицитом обезвреживающих ферментов. Еслы побочные явления становятся доминирующими и угрожают жизни больного (например, аллергия при пенициллинотерапии агранулоцитоз при применении амидопирина или сульфаниламидов и др.)» лечение следует отменить или назначить менее опасный препарат.

Как в клинической, так и экспериментальной медицине существует понятие «обратимое действие», когда после фармакологического воздействия восстанавливается деятельность органа или организма (например, пробуждение после наркоза). Необратимое действие лекарства обусловлено деструкцией клеток и тканей. Таким действием обладают средства против бородавок, мозолей опухолевой ткани. Действие почти всех лекарств втоксических дозах необратимо.

Реакция ксенобиотика с биологическим субстратом-лигандом может осуществляться при помощи физических, физико-химических и химических взаимодействий. Редко эффект лекарства обусловлен каким-либо одним характером взаимодействия, например вещество А может адсорбироваться на поверхности белковой молекулы, растворяться в липидной части мембраны и тем самым изменять состояние клетки. Физические π физико-химические реакции присущи тем из лекарств, которые выделяются из организма в неизмененном и малоизмененном виде (инертные газы, азот и др.). Большинство ксенобиотиков подвергаются в организме химическим превращениям, поэтому их действие в основном обусловлено способностью образовывать различные химические связи с мишенями. Некоторые вещества, в частности алкилирующие агенты, образуют с биологическими субстратами ковалентные связи; действие таких веществ необратимо. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, довольно распространенных в живой природе. Лекарства и антидоты, способные образовывать стабильные комплексы (циклические системы), называют хелатными комплексами (например, комплекс унитиола с мышьяком или тистацин-кальция со свинцом).

Определенную роль в механизме действия лекарств играют ионные связи; они гораздо слабее ковалентных и возникают в тех случаях, когда лекарства содержат катионную или анионную группу, а противоположные структуры находятся в биологических лигандах. Действие лекарства в подобных случаях носит обратимый характер. Часто ионные связи образуются на первых ступенях фармакологической реакции между ксенобиотиками и рецепторами.

Связи, возникающие в результате дипольных взаимодействий, на» называются водородными. Обычно они имеются в молекулах, где атом водорода ковалентпо связан с другим электроотрицательным атомом. Водородные связи обеспечивают поддержание стабильности двойной спирали ДНК И вторичные структуры белков, лежат в основе сократимости. Для них характерен эффект кооперативное водородных связей, когда энергия суммы водородных связей с увеличением числа отдельных связей возрйтает.

Понятно, что ксенобиотик, встраиваясь в биологические структуры, существенно изменяет их функцию. Кроме того, водородные связи участвуют в процессах узнавания и фиксации лекарства к физиологически важным структурам.

Самые слабые силы взаимодействия, возникающие между, лекарствами и биологическим лигандом, вандервальсовые, обусловлены дипольными взаимодействиями. В реакции ксенобиотика с биологическим субстратом они имеют меньшее значение, чем ковалентные связи, но принимают участие в определении специфичности взаимодействия вещества с биохимическими реактивными системами.

Кроме того, существует гидрофобное взаимодействие. Хотя энергия его связей мала, взаимодействие большого числа длинных алифатических цепей приводит к возникновению стабильных систем. Гидрофобные взаимодействия играют определенную роль в стабилизации конформаций биополимеров и образовании биологических мембран. В свою очередь ксенобиотик, обладающий способностью образовывать гидрофобные связи, нарушает структуру мембран, а следовательно, и соответствующие биохимические и биофизические процессы. В фармакологической реакции важное значение имеет среда, соответствующие составные части которой в значительной степени могут моделировать конечный эффект.

Большинство органических соединений представляют собой сложные структуры, содержащие различные по реакционной способности радикалы и имеющие многомерную объемную форму. Благодаря участию большинства перечисленных сил они могут избирательно связываться с биологическими лигандами. Фармакологическая активность зависит от структурной и пространственной изомерии. Пространственная изомерия в свою очередь делится на виды: оптический, геометрический. Кроме того, как молекула лекарства, так и биологическая структура способны менять свою форму, становясь комплементарными друг к другу. Иными словами, пространственные функциональные группы действующего вещества могут адаптироваться к активным центрам — макромолекулам биосубстрата, в связи с чем облегчается образование перечисленных связей.

Этим можно объяснить фармакологический парадокс, заключающийся в высокой избирательности и большой биологической активности малореактивных в химическом отношении молекул. Фармакологические связи схематически представлены на рис. 8.

Естественно, действие лекарств интимно связано с их химической структурой, физико-химическими свойствами. Взаимоотношения эти довольно специфичны, поскольку для изменения фармакологической активности вещества иногда достаточно небольших изменений в молекуле. Изучение зависимости между структурой, физико-химическими свойствами соединения и его действием на организм позволяет целенаправленно синтезировать новые более активные и менее токсичные соединения и глубже понять механизм их действия. Кроме того, на основе физико-химических свойств моделируются лекарственные формы и биодоступность.

Лекарство, поступив в организм, в зависимости от строения и физико-химических свойств, может взаимодействовать с любыми его •составными частями и даже с водой. Однако в процессе эволюции многоклеточных организмов выработались вещества и специальные клеточные структуры, обеспечивающие оптимизацию гомеостаза к постоянно меняющимся условиям внешней среды. Именно благодаря молекулярным особенностям протоплазмы в различных клетках под влиянием введенного вещества возможны специфические изменения в одних клетках и полное отсутствие реакции в других. Эти специфические вещества называются медиаторами, а структуры, с которыми они взаимодействуют,— рецепторными субстанциями, или рецепторами. За последние десятилетия наиболее интенсивно изучались адрено-, холино-, серо-тонино-, гистаминореактивные системы, многие другие медиаторы и их рецепторы. Показано, что процессы медиаций носят каскадный характер, начиная от синтеза медиатора, его депонирования, освобождения, обратного захвата до взаимодействия с рецепторами и разрушения. На этой основе создано много веществ, фармакологически регулирующих перечисленные процессы и являющихся эффективными лекарствами. Созданы как агонисты, действующие однонаправленно, так и антагонисты, действующие в противоположных направлениях.