Элиминация (процесс удаления лекарственного препарата из организма) представляет собой сумму двух составляющих - метаболических преобразований и экскреции соединения. Превалирование того или иного компонента или их одновременное сочетание зависит от химических свойств соединений. Часть препаратов выделяется из организма неизмененными, другие должны подвергнуться процессу метаболизма до образования промежуточных продуктов, которые затем выделяются из организма.
На первый взгляд, клиницисту безразлично, каким путем и как быстро подвергается метаболическим превращениям фармакологическое соединение. Однако это не так. Понимание механизма и последствий метаболической трансформации лекарственных средств важно не только с точки зрения фармакокинетики, но и с позиций фармакодинамики:
образующиеся в процессе метаболизма промежуточные продукты могут обладать фармакологической активностью (например, образующийся при распаде дитилина сукцинилмонохолин способен вызывать релаксацию);
метаболиты могут давать токсический эффект (в частности, продукты метаболизма метоксифлурана способны вызывать поражение почек);
путем торможения метаболизма лекарственного препарата можно продлить его действие (так, применение антихолинэстеразных средств увеличивает длительность действия дитилина);
интенсификация метаболизма медикамента укорачивает длительность его действия (например, барбитураты способны уменьшать продолжительность эффекта непрямых антикоагулянтов). Два последних примера иллюстрируют практическое значение не только метаболизма медикаментов, но и взаимодействия лекарственных препаратов, к чему мы еще вернемся.
Следует отметить, что одним из главных путей зкскреции лекарственных средств является их выделение почками. Растворимые в жирах вещества легко проходят клубочковый аппарат и поступают в канальцы, где столь же легко реабсорбируются через липидные мембраны тубулярных клеток. Создается замкнутый цикл, выход из которого заключается в метаболических превращениях в водорастворимые (и менее липофильные) соединения.
В процессе метаболизма лекарственные средства подвергаются реакциям двух видов - так называемым функционализации и сопряжению (конъюгации). "Функционализация" заключается во введении, раскрытии или модификации специфических химических групп и осуществляется с помощью окисления, восстановления или гидролиза. "Сопряжение" подразумевает соединение самого лекарственного препарата или его главного метаболита, образующегося при "функционализации", с такими эндогенными соединениями, как уксусная, глициновая, сернистая или глюкуроновая кислоты. Получающиеся при этом вещества обычно (хотя и не всегда) обладают выраженной растворимостью в воде.
Метаболические преобразования происходят главным образом в печени, хотя могут протекать практически во всех тканях и клетках, особенно в легких, кишечнике, крови. Ферменты, осуществляющие окисление, восстановление, гидролиз или образование соединений с кислотами, располагаются в эндоплазматической сети, пронизывающей клетки и относящейся к микросомальному аппарату. Для метаболических превращений некоторых лекарственных средств требуется один из этих процессов, однако большинство нуждается по меньшей мере в двух.
Микросомальная ферментная система окисления фармакологических средств неспецифична и многофункциональна, что создает условия для биотрансформации практически всех лекарственных препаратов. Ее каталитические компоненты включают флавопротеиновые редуктазы, фосфолипиды и гемопротеины с NADPH и молекулярным кислородом в качестве кофакторов. Цитохром бета-450 служит терминальной оксидазой в сложной цепи реакций и принимает непосредственное участие в связывании медикамента с микросомами.
Другие реакции - восстановление, отсоединение радикала (например, диметилирование, деаминирование и др.), разрушение кольца ароматического соединения - осуществляются также с помощью микросомальных ферментов, хотя и реже, чем окисление. Довольно частой реакцией является гидролиз эфирных связей (примером служит гидролиз, вызываемый холинэстеразой). В гидролизе принимают участие также микросомальные ферменты.
Наконец, большую группу реакций составляет "сопряжение", при котором лекарственный препарат или продукты его метаболизма соединяются с эндогенными веществами (в их число входят производные обмена углеводов и аминокислоты). Укажем наиболее важные реакции "сопряжения": метилирование, при котором донором метила служит метионин (например, метилирование катехоламинов), ацетилирование (в частности, сульфаниламидов), образование производных глюкуроновой кислоты (довольно распространенная реакция, участвующая в метаболизме таких препаратов, как морфин, стероидные гормоны и др.), соединение с глицином, глутамином и др.
Активность метаболических преобразований лекарственных препаратов в организме зависит от множества факторов. Среди них наиболее важными являются особенности метаболизма, генетически присущие данному лицу, возраст больного, эффект внешних воздействий (оперативное вмешательство, анестезия), действие различных заболеваний, в особенности болезней печени и почек, и многие другие.
Вторая составляющая элиминации - экскреция, которая происходит через почки, легкие, кишечник. Лекарственные препараты могут выделяться в неизмененном виде или после метаболических превращений.
Выделение лекарственного средства с мочой определяется тремя факторами - гломерулярной фильтрацией, тубулярной реабсорбцией и тубулярной секрецией. Гломерулярная фильтрация зависит от молекулярной массы и концентрации свободного препарата в плазме. Через гломерулярные капилляры могут проходить практически все растворы. Однако медикаменты, связанные с белками плазмы, остаются в крови. В целом экскреция препаратов через почки зависит от растворимости в жирах, причем соединения с большим коэффициентом жир/вода и в неионизированной форме легко реабсорбируются из гломерулярного фильтрата через тубулярный эпителий. Ионы не способны переходить через эту границу. Лекарственные средства выделяются также в проксимальных канальцах. Здесь протекает активный транспорт органических кислот и оснований в виде ионизированных молекул. Фармакологические препараты могут попадать в мочу и путем пассивной диффузии через тубулярный эпителий.
Физико-химические факторы, влияющие на абсорбцию лекарств из желудочно-кишечного тракта (растворимость в воде, коэффициент жир/вода), воздействуют также на элиминацию этих соединений или их метаболитов в кишечник и дальнейшее удаление с калом. Кроме того, в качестве специализированного транспортного механизма экскреции лекарственных препаратов через желудочно-кишечный тракт действует желчная система. Этим путем выделяются главным образом препараты с высокой молекулярной массой, подвергающиеся метаболическим превращениям в печени. Существует также механизм активного транспорта кислот и оснований из крови в желчь, который напоминает механизмы, действующие в почках.
Поскольку элиминацию можно рассматривать как очищение, самой важной ее количественной характеристикой служит клиренс плазмы - скорость, с которой происходит элиминация лекарственного средства на единицу его концентрации в плазме. Клиренс служит также мерой эффективности элиминации и измеряется в литрах в час или в миллилитрах в минуту. Клиренс обратно пропорционален Т1/2 (чем меньше Т1/2, тем выше клиренс, и наоборот) и прямо пропорционален Vd (при любом Т1/2, чем больше объем распределения, тем больше клиренс).
Если лекарственное соединение не реабсорбируется (или не секретируется) в канальцах, его клиренс равен скорости гломерулярной фильтрации (130 мл/мин). Липофильные препараты - слабые кислоты и основания - мало ионизированы и подвергаются интенсивной реабсорбции. В таких случаях почечный клиренс всегда меньше скорости гломерулярной фильтрации. Если препарат выделяется путем активного транспорта (секреции) через канальцы, то клиренс соответствует почечному плазмотоку независимо от гломерулярной фильтрации. Чаще всего (за исключением препаратов, секретируемых в канальцах) почечный клиренс происходит по типу реакции первого порядка.
Печеночный клиренс - это объем крови, протекающей через печень за единицу времени, из которого полностью удаляется лекарственное средство. Таким образом, печеночный клиренс является производным печеночного кровотока и способности печени экстрагировать и метаболизировать лекарственный препарат.
Зависимость печеночного клиренса от печеночного кровотока, степени экстракции и метаболической активности печени иллюстрируют следующие примеры. Если печеночный кровоток уменьшается без каких-либо изменений метаболической активности, то препарат с очень высоким печеночным клиренсом удаляется намного медленнее, а удаление препарата с малым печеночным клиренсом почти не изменяется. Наоборот, если способность печени метаболизировать медикамент резко возрастает, то увеличение клиренса более выражено по отношению к лекарствам с исходно низким метаболизмом, чем к препаратам, которые исходно подвергаются интенсивной печеночной экскреции.
Говоря о печеночном клиренсе, следует упомянуть о так называемом эффекте первого пассажа. Это понятие характеризует потребление и элиминацию препарата в печени во время первого поступления его (пассажа) в кровоток при приеме внутрь, введении интраперитонеально или в сосуды системы портальной вены. В результате первого пассажа значительная часть принятой дозы препарата не достигает общего кровотока. Этот эффект имеет для анестезиологии и реаниматологии меньшее значение, чем общая концепция печеночного клиренса, поскольку в анестезиологической практике упомянутые пути введения используют сравнительно мало.