В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния ни на первичную (ИМ, инсульты и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. В другом крупном исследовании по первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у людей по крайней мере с одним фактором риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего родственника или преклонный возраст) витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении 3,6 лет и не оказал никакого действия ни на одну из конечных точек (частота случаев сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых событий). Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).
В таблице 1 представлены основные показания к применению препарата при заболеваниях, в патогенезе которых предполагается повышенная липопероксидация. Как правило, препарат назначается перорально, а инъекции обычно производят в случаях нарушения всасывания и обмена витамина Е в организме. Дозы такие же, как при приеме внутрь.
Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия токоферола проявляются при парентеральном введении больших доз.
Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота(витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона (GSH) до его функционально неактивной формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной валентности (ионов железа и меди); в присутствии же активной формы железа (Fe3+) , она может восстанавливать его до двухвалентного железа (Fe2+), которое способно высвобождать гидроксильный радикал по реакции Фентона, проявляя свойства прооксиданта. Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем количестве - 80-150 мг/сутки.
Ретинол (витамин А) и b-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий. b-Каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза для мужчин старше11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг бета-каротина, тогда как для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно 400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.
Особый интерес представляет комбинированное применение эндогенных антиоради-кальных антиоксидантов. В исследовании HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности симвастатина исследовалось и профилактическое действие антиоксидантов. Применение комплекса витаминов (600 мгвитамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг бета-каротина/ сут) продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало каких-либо отличий в групах плацебо и у принимавших витамины. Более того, если и имелась какая-то тенденция, то в сторону превышения числа сосудистых событий в группе антиоксидантного вмешательства. Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE и HPS доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Действие антиоксидантов сравнивалось с эффектом комбинированного применения симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин). Кроме того, одна из групп получала симвастатин+ниацин и антиоксиданты. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительным в плане применения антиоксидантов оказались ангиографические и клинические данные этого исследования.
В настоящее время нет убедительных данных о выраженной антирадикальной активности эндогенных препаратов при различной патологии у человека, а также об их эффективности при отдельной кардиологической патологии. Кроме того, имеются определенные ограничения в применении лекарственных средств, содержащих витамин А и каротиноиды, связанные с их возможной тератогенной активностью. Есть сообщения об увеличении вероятности развития рака легких у курильщиков на 18-28% при использовании b-каротина.
Другой эндогенный антиоксидант с антирадикальным действием, который уже рассматривался и в качестве антигипоксанта - это убихинон. Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках организма. Он является переносчиком ионов водорода, компонентом дыхательной цепи. В митохондриях, кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта. В химическом отношении это производное бензохинона. Убинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда. При применении препарата улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке и возрастает пороговоя мощность; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда. Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное (до 3-х месяцев) время. В комплексной терапии больных с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий (таблица 2).
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, в этом случае прием препарата прекращают. В целом, в качестве антиоксиданта убихинон пока менее изучен, чем a-токоферол. Его главное достоинство, как и у всех эндогенных соединений - относительно небольшая токсичность.
1.2.2 Синтетические препараты (ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен))
Из синтетических скэвенджеров более исследован в эксперименте и клинике ионол (дибунол) - липофильный препарат, представляющий собой бутилокситолуол. Антиоксидантные свойства препарата сопряжены с его способностью связывать активные формы и соединения кислорода с образованием стабильного феноксильного радикала, не принимающего участия в цепи окислительных превращений и прерывающего цепи окисления в субстрате.
Ионол обладает выраженной антиоксидантной активностью и первоначально был предложен для местного применения (рак и папилломатоз мочевого пузыря; ожоги, отморожения, язвы). Имеются данные о фармакокинетике 5% линимента препарата при его наружном применении. Он хорошо всасывается с поверхности кожи, накапливается в богатых липидами тканях и определяется в очаге поражения в концентрациях, достаточных для проявления терапевтического эффекта - 32-86 мг/кг. При этом Сmax в крови не превышает 0,64 мг/л и в последующем (через 4 часа после нанесения препарата на кожу) снижается до 0,24 мг/л. При многократном применении ионола имеется прямая зависимость между концентрацией препарата в пораженных тканях и кратностью нанесения на кожу. Учитывая это, препарат можно применять местно 2-3 раза в сутки под окклюзионную повязку длительностью до 2-3 недель.