Мефрузид. В 1967 г. после фармакологической проверки нескольких десятков сульфонамидных соединений был предложен для клинических испытаний новый диуретик мефрузид (байкарон), который по химическому строению более других, рассмотренных в этом разделе, напоминает тиазиды. В его формуле имеется вторая Сульфонамидная группа, которая, правда, не замкнута в кольцо, как это имеет место у тиазидов, а замещена тетрагидрофураном с метильными группами.
Фармакологическое изучение (Меng, Кroneberg, 1967) показало, что мефрузид обладает более медленным и длительным действием, чем фуросемид. У крыс с экспериментальной гипертонией мефрузид проявил и гипотензивный эффект. Препарат отличается очень большой терапевтической широтой действия и практически лишен токсичности. Натрийуретическое действие его связано с угнетением реабсорбции в петле Генле. Более детальные исследования на собаках, проведенные на фоне гидропении и диуреза после водной нагрузки, указывают на влияние мефрузида на «разводящий сегмент» (корковая часть восходящего колена петли и начальная часть извитого отдела), что сближает его с тиазидами. Клиническое исследование подтвердило, что по силе действия мефрузид занимает место между дихлотиазидом и фуросемидом, но отличается более длительным действием. При введении дозы 25 мг действие начинается через 2 часа и продолжается в течение 10 часов, а при увеличении дозы до 50–100 мг – около суток. Фильтрация под влиянием мефрузида не изменяется, калийуретическое действие его незначительно. В дальнейшем было показано, что, хотя основное действие препарата локализовано в петле Генле, invitro он угнетает карбоангидразу, а при введении больным несколько увеличивает экскрецию бикарбоната и снижает реабсорбцию фосфатов (Вrogden еt аl., 1974). Это указывает на возможное действие и в проксимальном отделе.
Трифлоцин. Все рассмотренные в этом разделе диуретики имеют в химическом строении одну общую деталь – сульфонамидную группу при ароматическом кольце. Однако синтез новых препаратов шел и в других направлениях. Одним из полученных при этом диуретиков оказалось производное никотиновой кислоты трифлоцин (трифтор-м-толуидино-никотиновая кислота).
Исследования, проведенные на собаках (Gussin еtаl., 1969) и людях (Аgus, Goldberg, 1970), показали, что трифлоцин действует главным образом в петле Генле. На это указывает снижение транспорта «осмотически свободной» воды при обычном диурезе и клиренса воды после водной нагрузки. С помощью микропункционных исследований на крысах подтвердили действие трифлоцина на восходящее колено петли и прилегающую часть дистального отдела канальца (Каuker, 1973). Добавочная точка приложения в проксимальном отделе, будто бы найденная в опытах с «остановленным током мочи» (Gussin еt аl., 1969), мало вероятна. Против нее говорит интересный и важный факт уменьшения экскреции фосфатов, что может свидетельствовать скорее в пользу усиления реабсорбции в проксимальном отделе. Это, возможно, связано с гемодинамическимй изменениями. Действительно, в отличие от других диуретиков трифлоцин при внутривенном введении 10 мг/кг крысам (Каuker, 1973) и 1,0 г внутрь людям вызывает снижение фильтрации на 10–18%. У собак снижается также почечный кровоток (на 35%), причем исключительно за счет наружного отдела коры. В cвязи с этим в поверхностных нефронах натрийуретическое действие отсутствует, а в более глубоких с длинными петлями Генле оно проявляется в полной мере. Таким образом, трифлоцин обладает своеобразным механизмом действия.
В последние годы синтезированы и другие диуретики, относящиеся к сульфамидным производным, а также иным химическим группам (Берхин Е.Б., 1976). Их практическое значение пока еще остается неясным, а механизм действия изучен слабо.
4. Препараты из растений
Несмотря на большие успехи химического синтеза, растительная флора продолжает оставаться важным источником лекарственных средств, в том числе диуретиков. Многие диуретики, полученные из растений, применяются с глубокой древности. Однако их состав и механизм действия продолжают оставаться неизученными. В связи с этим мы почти не имеем выделенных из этих растений индивидуальных веществ, которые могли бы с успехом применяться на практике. Между тем преимуществом растительных препаратов является их малая токсичность и возможность длительного применения без существенных побочных явлений. Постепенное и не сильно выраженное действие ведет к тому, что в организме не развиваются защитные реакции, направленные на задержку воды и натрия, например резкое снижение внеклеточного объема жидкости, ограничение фильтрации или повышенная секреция минералокортикоидов, что свойственно многим более мощным диуретикам. В связи с этим дальнейшее изучение диуретиков из растений и особенно их действующих веществ следует считать важной задачей. Не исключено, что одним из результатов ее разрешения явятся новые пути для направленного синтеза мочегонных средств.
Мы не будем перечислять лекарственные растения, применяемые в настоящее время в качестве диуретиков. Число их довольно велико (Берхин Е.Б., 1968) и многие из них требуют критической проверки. Так, например, в «Каноне врачебной науки» Абу Али Ибн Сины, упоминается 124 растения, обладающих мочегонным деиствием, из которых ИЗ произрастают в Средней Азии (Халматов X.X., 1962). Около ста из них в настоящее время используются в народной медицине и более 90 было изучено в последние годы X.X. Халматовым (1975), причем 35 видов исследовано на содержание биологически активных веществ. При этом установлена диуретическая активность флавоновых соединений, сапонинов, производных антрацена и других веществ. К сожалению, механизм действия этих соединений остается пока неизвестным. Это в полной мере относится к некоторым растениям, содержащим флавоноиды (Borowski еt аl., 1960), в том числе к изучавшимся в нашей лаборатории флавоноидам, выделенным из терновника (Емельянов О.Ф., Макаров В.А., 1969), а также ко многим другим, по поводу которых в литературе имеются лишь данные о наличии диуретического и салурического действия. Эффективность некоторых из них между тем высоко оценивается. Так, экстракт одуванчика Taraxacumofficinale в опытах на крысах превосходит действие фуросемида (Racz-Кotilla еtаl., 1974).
Мы располагаем лишь отрывочными данными о влиянии диуретиков растительного происхождения на основные процессы, лежащие в основе мочеобразования. Так, хвощ полевой, как показали опыты нашего сотрудника А.И. Никитина, может повышать фильтрацию. Такое же действие оказывает хвощ болотный (Драке К.В., 1959), березовые почки (Драке К.В., 1960), а также таволога вязолистная Filipendulaofficinalis Мах. (Сидоркин В.И., 1972). В то же время диуретические свойства экстракта спаржи АsparagusofficinalisL. и содержащегося в ней аспарагина зависят от угнетения канальцевой реабсорбции при неизменной фильтраций (Гвишиани Г., 1954).
Особо следует отметить способность некоторых растений (например, разных видов леспедец) оказывать гипоазотемическое действие. В этом отношении у нас более других изучены Lespendezahedyaroides и Lespendezabicolor. Препараты леспедецы наряду с диуретическим действием снижают остаточный азот крови и оказывают защитное действие при экспериментальной патологии почек (Ангарская М.А. и др., 1966), что зависит в основном от усиления клубочковой фильтрации (Гуляев В.Г., 1970). Сходное действие оказывает растение Desmodiumcanadense (L) DС. Зарубежный препарат из Lespendezacapitata– леспенефрил получил положительную клиническую оценку (Соколова В.Е. и др., 1975) при лечении хронической почечной недостаточности в случаях, когда основная масса почечной паренхимы была сохранена. Имеются и сдержанные отзывы о лечебных свойствах леспенефрила. Экспериментальное исследование содержащегося в леспенефриле флавоноида леспедина показало, что он снижает остаточный азот у кроликов с экспериментальным поражением почек, повышает диурез и клиренс мочевины (Соколова В.Е. и др., 1975). В нашей лаборатории показано, что наряду с леспенефрилом усиление диуреза за счет повышения фильтрации свойственно широко распространенному растению спорышу (горец птичий), Polygonumavicualare, содержащему флавоноидный гликозид с аглюконом кверцетином (Карманова Т.Т., 1976).
Литература
1) Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина, 1979.
2) Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.