Цистицеркоз
Збудник – Cysticercus cellulosus, личинкова стадія стьожкового паразита ціп'яка свинячого. Зараження відбувається при вживанні інвазованої гельмінтами свинини. З личинок в тонкому кишечнику людини розвивається стьожковий дорослий паразит. У члениках гельмінта містяться яйця (онкосфери), які в деяких випадках прямо в кишечнику розвиваються в личинки. Ці личинки по судинах розносяться в різні органи. Розвивається цистицеркоз. Особливо небезпечне попадання личинок в головний мозок і око. В цьому випадку розвивається цистицеркоз мозку або очний цистицеркоз. Лікування цього гельмінтозу важке. Більшість протипаразитарних препаратів неефективна при цистицеркозі. Найбільший ефект встановлений при використанні Альбендазола.
Альбендазол призначають в дозі 15 міліграм/кг маси тіла в 3 прийоми після їжі. Тривалість курсу 28–30 днів. За 2 дні до прийому препарату і в перший тиждень (іноді за свідченнями триваліше) прийому препарату призначають глюкокортикостероїди (40–50 міліграм преднізолону). Перед лікуванням, в процесі прийому препарату і після закінчення проводять той же контроль, що і при лікуванні ехінококозів.
При очному цистицеркозі протипаразитарне лікування протипоказане через можливість важких ускладнень (відшарування сітківки) і розвитку сліпоти.
Контроль ефективності лікування цистицеркозу мозку здійснюють за клінічними параметрами і результатах рентгенівської комп'ютерної томографії головного мозку і ядерно-магнітного резонансу. При ефективному лікуванні спостерігається зникнення і/або кальцифікація вогнищ. Нерідко потрібне проведення повторних курсів лікування. Слід пам'ятати, що навіть у випадках хорошого ефекту лікування повного регресу клінічної симптоматики може не наступити із-за стійких структурних змін мозковій тканині, що сформувалися.
Практика показує, що Альбендазол – високоефективний протипаразитарний препарат полівалентної дії.
Технологія отримання Альбендазолу
У літературі описано декілька способів синтезу альбендазолу, заснованих на різних схемах, без технологічних подробиць (виходячи з відповідно заміщеного о-фенілендиаміну або з готового 2-метоксикарбоніламіно-1 Н-бензімідазолу (2-БМК), використовуваного як системний фунгіцид і як антигельмінтик (медамін).
Для технологічного опрацьовування зупинимо свій вибір на схемі отримання альбендазолу, заснованою на сульфохлоруванні 2-БМК і подальшому відновленні отриманого сульфохлориду в тіол, який далі алкілують пропілбромідом, отримуючи адьбендазол.
Лімітуючою стадією отримання альбендазола за даним способом є відновлення сульфохлорида 2-БМК. Як відновлюючі реагенти застосовують порошкоподібні олово, залізо і цинк.
Результати дослідів показали, що при застосуванні заліза і цинку вихід тіолу (стадія II) не перевищував 15—20% навіть при збільшенні кількості відновника і часу реакції. Крім того, при використанні заліза або цинку відбувається сильне спінювання реакційної маси, що призводить до додаткових труднощів. Найбільш застосованою є олов'яна фольга при співвідношенні 1,5—3 гат. олова на 1 моль сульфохлориду 2-БМК.
Як розчинник сульфохлориду 2-БМК застосовують соляну кислоту різної концентрації. Час проведення реакції 2—4 години. Вихід тіолу складає 70—75% до узятого 2-БМК.
З метою підвищення виходу тіолу проводять оптимізацію процесу відновлення сульфохлориду 2-БМК по методу Бокса-Уїльсона.
Стадія I. Отримання сульфохлориду 2-БМК (проміжний продукт)
Вказаний продукт отримують відомим з літератури способом шляхом взаємодії 2-БМК з хлорсульфоновою кислотою. Отриманий хлоргідрат сульфохлориду, не висушуючи, використовують на наступній стадії.
Стадія II. Отримання 2-метоксикарбоніламіно-5-тіо-1Н-бензімідазолу (проміжний продукт)
У трьохгорлу колбу, забезпечену мішалкою, термометром і зворотним холодильником, заливають розчин соляної кислоти. Далі до розчину додають осад сульфохлориду 2-БМК, суміш нагрівають до 60°С при перемішуванні. До суспензії додають олово (дрібнопорізана фольга) і реакційну масу помішують години при температурі 60 - 65°С охолоджують до 10°, осад відфільтровують і додаванням 40% NAOH доводять рН фільтрату до 2,8—3,0, при цьому випадає білий осад тіолу. Суміш залишають на ніч в холодильнику. Осад фільтрують, ретельно віджимають і промивають 20 мл крижаної води. Отриманий тіол не висушуючи, використовують на наступній стадії.
Стадія Ш. Отримання альбендазолу
Тіол, отриманий під час стадії II розчиняють при охолоджені льодяною водою 200 мл 2 Н розчином їдкого натру. До лужного розчину додають 1 г активованого вугілля, перемішують 10—15 хвилин, вугілля відфільтровують і промивають 20 мл 2 Н NaOH. До об’єднаного лужного розчину тіолу, напротязі 20 хвилин при 20° і інтенсивному перемішуванні додають 12,8 мл бромистого пропілу і реакційну масу перемішують 2 години при 45-50°, охолоджують до 10—15° и доводять рН суміші до 6,5—7,0, нейтралізуючи 5 Н НС1. Осад відфільтровують, промивають водою (2 рази по 50 мл) і сушать в сушильній шафі при 80°. Отримують 12,0 г технічного альбендазолу з температурою плавлення 193—195°, що містить 1,2% незгоряємого залишку.
Очистка технологічного альбендазолу
До технічного альбендазолу, отриманого в попередній стадії додають 60 мл ацетону і суміш нагрівають при кип’ятінні і перемішуванні 30 хвилин. Після охолодження (2години при кімнатній температурі) осад відфільтровують, промивають на фільтрі 10 мл ацетону і сушать на повітрі. Висушений продукт (11,85 г) розчиняють при нагріванні в 120 мл льодяної оцтової кислоти, до розчину додають 0,6 г активованого вугілля і кип’ятять зі зворотнім холодильником 30 хвилин. Вугілля відфільтровують, промивають на фільтрі льодяною оцтовою кислотою (2 рази по 10 мл), об’єднаний розчин охолоджують до 20º і повільно виливають при перемішуванні в 2,8 л дистильованої води. Через З години осад відфільтровують, промивають дистильованою водою (3 рази по 100 мл) і сушать в сушильній шафі 1 годину при 80°. Отримують 10,3 г очищеного альбендазолу з температурою плавлення 196—198°.
Отриманий альбендазол являє собою білий або білий з жовтуватим відтінком дрібнокристалічний порошок, який легко розчиняється в льодяній оцтовій кислоті, помірно розчинний в хлороформі і ацетоні, практично нерозчинний в спирті і воді.
Ультрафіолетовий спектр 0,0007% розчину препарату в 0,1 М розчині соляної кислоти в області від 220 до 400 нм має максимуми поглинання при 230 нм±2нм, 295 нм ± 2 нм, плече від 253 до 260нм і мінімум поглинання при 273 нм ±2нм. Як розчин порівняння використовують 0,1 М розчин соляної кислоти.
Антигельмінтний ефект
Широкі випробування альбендазолу, проведені на експериментальних моделях трихоцефальозу, анкілостомідозу, ентеробіозу, трихінельозу, опісторхозу, гіменолепідозу, ларвального альвеолярного ехінококозу виявили ряд нових цікавих особливостей, що розширили дані про характер хіміотерапевтичної дії цього препарату.
Альбендазол на моделях нематодозів і нестодозів проявляє високу ефективність на личинкові і статевозрілі стадії розвитку гельмінтів. Найбільш чутливими до дії альбендазола виявились моделі ентеробіозу і далі по втрачанні активності — моделі анкілостомідозу, трихоцефальозу, трихінельозу, опісторхозу, гіменолепідозу, ларвального альвеолярного ехінококозу. На моделях нематодозів виразно виявилася велика активність альбендазола по відношенню до личинкових форм, ніж до статевозрілих стадій розвитку гельмінтів. При вивченні різних схем призначення виявлено, що на моделі ентеробіозу активність альбендазолу була вища при одноразовому введенні добової дози, ніж при дробному призначенні препарату протягом дня.
На моделях ларвального ехінококозу при дробовому введенні альбендазола до 4 разів на добу досягалася хороша ефективність. Цікаве спостереження було зроблено при вивченні дозової залежності противогельмінтної активності альбендазолу. Так, на моделях трихінельозу і ларвального альвеококозу ефект препарату наростає до певного рівня проте, подальше збільшення доз або не збільшує ефекту, або його навіть знижує. Ці результати, так само як і результати одномоментного або дробного призначення, є підставою для проведення різної тактики лікування кишкових і тканинних гельмінтозів.
У разі кишкових гельмінтозів оптимальним є призначення альбендазолу один раз на добу, у разі тканинних гельмінтозів потрібні повторні прийоми препарату до 3—4 разів на добу.
Токсичність і безпека
Альбендазол по гострій токсичній активності відноситься до помірно токсичних речовин, проте, вже при одноразовому введенні до цього препарату на відміну від медаміну, виявлена виражена видова чутливість. Альбендазол, так само як і медамін, володіє здібністю до кумуляції, а також, як інші похідні карбаматбензімідазолу, володіє сильно вираженим ембріотоксичним і слабшим тератогенним ефектом. Безпечна доза альбендазолу для внутрішньоутробного розвитку плоду рівна 5 міліграм/кг при 20-денній повторності введення.. Альбендазол не проявив мутагенної активності в 4 стандартних тестах — клітини кісткового мозку і статеві клітки гризунів, бактерійний тест Еймса, культура кліток яєчників китайського хом'яка. Проте знайдена слабо виражена алергізуюча дія альбендазола.
Ефективність альбендазола висока і при лікуванні кишкових гельмінтозів досягає 80—100%.
При лікуванні тканинних гельмінтозів у хворих токсокарозами спостерігається стійке клінічне поліпшення, у хворих альвеококозом гальмування зростання паразитарних пухлин, у хворих ехінококозом — зменшення розмірів цист, зникнення дрібних цист паразитів.
Зазначені дані необхідно враховувати у повсякденній практиці, а також під час планування, розробки та реалізації національних програм з профілактики та лікування гельмінтозів.