Признается, что склонность к формированию ИБС в условиях ХПН повышена у мужчин.
К традиционным корригируемым факторам риска, общим для ССЗ и ХБП, относят гиперлипидемию, АГ, сахарный диабет, малоподвижный образ жизни, курение. В частности, хорошо известна их роль в ускоренном развитии атеросклероза. Однако, при специальном анализе кардиоваскулярной летальности диализных больных роль таких факторов, как АГ и высокий уровень в крови липидов низкой плотности, подтвердить не удалось. Более того, было доказано негативное прогностическое значение нормального или низкого уровня АД и упомянутой атерогенной липидной фракции. Эти данные послужили основанием для утверждения так называемой перевернутой, обратной (reversed) эпидемиологии ССЗ при ХПН и объясняются важной ролью в формировании ССЗ при ХПН нетрадиционных механизмов, непосредственно связанных с уремией.
К таким механизмам относятся анемия, дисэлектролитемия, и прежде всего нарушения гомеостаза фосфора и кальция, а также неизбежные в большинстве случаев ХПН вторичный гиперпаратиреоз, дефицит Д-гормона (кальцитриола), гипергомоцистеинемия и ряд других метаболических расстройств. В возникновении последних большое значение придается свойственным уремии и, как правило, взаимосвязанным с оксидантным стрессом, синдрому хронического системного воспаления и белково-энергетической недостаточности. Эти три синдрома имеют особое значение в условиях длительного лечения диализом и играют важную роль в патогенезе ускоренного развития атеросклероза.
Действие всех перечисленных факторов при ХПН взаимосвязано и нередко даже взаимообусловлено. Например, уремическая интоксикация сопряжена, с одной стороны, с резким ограничением физической активности, а с другой стороны, с оксидантным стрессом и белково-энергетической недостаточностью. Последняя, в свою очередь, даже если она и возникает вследствие излишних диетических ограничений и/или неадекватного диализа, может осложняться различными инфекциями, еще более усугубляющими оксидантный стресс и белково-энергетическую недостаточность. Так возникает порочный круг с умножением эффектов, конечным результатом которых является ускоренное развитие ССЗ.
Таким образом, в основе закономерного и ускоренного формирования сердечно-сосудистой патологии при ХПН лежит ее многофакторная природа с одновременным воздействием у одного и того же больного нескольких факторов, степень выраженности которых в значительной мере зависит от стадии ХПН. Если на ранних стадиях, при лишь умеренной дисфункции почек основную роль в формировании ССЗ играют АГ, анемия, гиперлипидемия и, возможно нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза, то в терминальной стадии, и особенно в условиях ЗПТ, на первый план выходит значение таких факторов, как гиперволемия, гемодинамическая перегрузка в связи с наличием артерио-венозной фистулы и/или активацией симпато-адреналовой системы, нарушения гомеостаза кальция и, особенно, фосфора, оксидантный стресс, синдром хронического системного воспаления и белково-энергетическая недостаточность. Бесспорным предиктором кардио-васкулярной смерти больных, получающих лечение диализом, является гиперфосфатемия, которая, как полагают в настоящее время, играет центральную роль в развитии сосудистой кальцификации.
Присущее ХПН ускоренное формирование артерио- и атеросклероза играет важную роль в развитии и прогрессировании гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Последняя является наиболее распространенным вариантом патологии сердца при ХПН. Ее формирование начинается относительно рано, еще при весьма умеренном снижении клиренса креатинина. Она выявляется примерно у 1/3 больных при уровне последнего в пределах 40-50 мл/мин. По мере прогрессирования ХПН, при снижении клиренса креатинина до 30 мл/мин и ниже ГЛЖ диагностируется у 2/3 больных. К началу ЗПТ, когда клиренс креатинина составляет около 10 мл/мин, она имеет место в подавляющем большинстве случаев (Г.Волгина, 2003). Лишь 15% больных имеют к началу лечения диализом нормальную ЭХО-кардиограмму.
К настоящему времени не вызывает сомнения, что именно ГЛЖ является основной причиной кардиоваскулярной летальности больных, получающих лечение диализом. Установлена значимая связь между его отдаленными результатами и исходным состояние миокарда. По данным литературы, 6-летняя выживаемость гемодиализных больных с нормальной исходной ЭХО-кардиограммой составляет 70%, но она снижается до 40% при ГЛЖ, до 25% при дилатации левого желудочка и до 10% при его систолической дисфункции (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999). ГЛЖ, как показывают литературные данные, ответственна за формирование denovo сердечной недостаточности у 24% гемодиализных больных (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999).
Другой вариант заболевания сердца при ХПН – ИБС к началу лечения диализом выявляется примерно у 40% больных (R.N.Foley, P.S.Parfrey, 1999). В условиях гемодиализа она формируется denovo еще у 12% пациентов. Интересно, что у примерно 13% больных формирование ИБС denovo продолжается и после трансплантации почки, когда уремическая интоксикация практически отсутствует. Значимым фактором риска ИБС на этом этапе является дисфункция трансплантированной почки (Н.Томилина, Н.Ким, 2001).
Оба вариант патологии сердца при ХПН нередко сосуществуют, причем нельзя исключить их взаимодействия. В частности имеются основания полагать, что ИБС может способствовать прогрессированию ГЛЖ.
АНЕМИЯ
Одним из наиболее характерных синдромов ХПН, бесспорно генетически связанных, как отмечено выше, с формированием ССЗ, является гипохромная нормоцитарная анемия. Умеренное снижение гемоглобина крови нередко выявляется уже на ранних стадиях ХПН и усугубляется по мере прогрессирующего падения функции почек. Проведенное обследование 504 больных с консервативно-курабельной ХПН показало, что гемоглобин крови ниже 120 г/л определяется примерно в половине случаев при снижении клубочковой фильтрации (КФ) до 50-60 мл/мин. При прогрессировании ХПН и уровне КФ около 30 мл/мин медиана гемоглобина крови снижается до 100 г/л, а при более низких значениях КФ – до 90 г/л.
В течение последних полутора десятилетий были уточнены многие аспекты патогенеза нефрогенной анемии. Благодаря внедрению в клиническую практику рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) появилась возможность ее коррекции, что позволило улучшить качество жизни больных с ХПН. В организме человека ЭПО синтезируется, главным образом, в почках. Он контролирует образование и многие стадии созревания эритроцитов, и его недостаточное образование вследствие склерозированной почечной паренхимы неизбежно приводит к развитию анемии. Хотя в ее происхождении при ХПН участвуют и многие другие факторы (кровопотеря, повышенный гемолиз, дефицит железа, накопление в сыворотке крови физиологических ингибиторов эритропоэза, дефицит фолиевой кислоты и другие влияющие на кроветворение водорастворимых витаминов), тем не менее, ключевое значение в патогенезе нефрогенной анемии принадлежит дефициту ЭПО.
Терапия препаратами ЭПО позволяет в относительно короткие сроки (до 8-12 недель) добиться коррекции анемии у большинства больных с ХПН. При этом следует стремиться к так называемым целевым значениям гемоглобина крови: 110-120 г/л. Важно подчеркнуть, что эффективная ЭПО-терапия трудноосуществима без применения препаратов железа, потребность в которых обусловлена усиленным потребление последнего в связи с его включением во вновь образующиеся эритроциты. Препараты железа тем более необходимы, что у многих больных с ХПН имеет место дефицит железа. При этом в условиях лечения диализом эффективно использование только парентеральных препаратов железа.
РЕНАЛЬНАЯ ОСТЕОДИСТРОФИЯ И ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
Другой весьма значимый синдром ХПН – ренальная остеодистрофия – возникает в связи с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и разделяется, по современным представлениям, в зависимости от состояния метаболизма на 3 формы: высокообменное либо низкообменное заболевание скелета и смешанную форму. Если клиническое значение низкообменной болезни скелета и ее механизмы в настоящее время еще изучаются, то общепризнанно, что дистрофии, преобладающие у больных с додиализной ХПН и выявляемой не менее чем у половины пациентов в условиях лечения гемодиализом, непосредственно связан с вторичным гиперпаратиреозом. Последний в значительной мере определяет и развитие смешанной формы ренальной остеодистрофии.
Вторичный гиперпаратиреоз закономерно возникает при снижении функции почек. Гиперсекреция паратиреоидного гормона (ПТГ) при этом стимулируется рядом факторов, важнейшими из которых являются повышение уровня фосфатов крови вследствие падения КФ и связанная с этим, а также с нарушением всасывания кальция в кишечнике гипокальциемия. Последнее, в свою очередь, обусловлено дефицитом активного метаболита витамина D3 (кальцитриола) вследствие нарушения его синтеза в почках. Снижение образования в почках кальцитриола и само по себе, путем непосредственного действия на паращитовидные железы, может стимулировать гиперпродукцию паратгормона. В этом же направлении действуют и возникающие при ХПН резистентность тканей к паратгормону и отклонения в состоянии рецепторного аппарата клеток паращитовидных желез.
Наряду с определяющим участием в развитии остеодистрофии гиперпаратиреоз является также одним из важных факторов кальцификации сердца и сосудов. Обсуждается также его роль в патогенезе и другой кардиоваскулярной патологии. При отсутствии адекватного лечения он может стать причиной полной инвалидизации и смерти больного. Коррекция вторичного гиперпаратиреоза при ХПН направлена на выключение его главных патогенетических механизмов – устранение гиперфосфатемии и восполнение дефицита кальцитриола, для чего в клинической практике чаще всего используются препараты альфа-кальцидола. Терапия при этом должна проводиться под контролем уровня ПТГ и кальция крови. Учитывая свойственную ХПН резистентность тканей к ПТГ, ее рекомендуется начинать только при 3-4-кратном повышении уровня гормона в крови, и при этом следует иметь в виду, что чрезмерное его снижение чревато развитием адинамической костной болезни, при которой возрастает опасность метастатической кальцификации мягких тканей, в первую очередь кальциноза средней оболочки артерий.