КФ (мл/мин) = 0,55 х рост / креатинин сыворотки крови
илиформулу Counahan-Barrat (1976):
КФ (мл/мин/1,73 м2) = 0,43 х рост / креатинин сыворотки
Однако в ряде ситуаций эти формулы малоприемлимы. Это относится к острой почечной недостаточности, ибо в ее основе всегда лежит снижение самого процесса КФ в действующих нефронах. Кроме того, при разработке индексов, используемых в формулах, не учитывался целый ряд особых состояний. Они включают крайнее увеличение (уменьшение) мышечной массы, необычное (избыточное/недостаточное) потребление креатинина с пищей, крайние значения возраста и размеров тела, тяжелую белково-энергетическую недостаточность или ожирение, заболевания скелетных мышц, пара- или тетраплегию, нестабильную функцию почек. Отсюда следует, что у лиц с нетрадиционным питанием, например у вегетарианцев либо у получающих в качестве пищевой добавки креатинин, как и при сниженной мышечной массе, в частности при гипотрофии мышц, а также у больных с ампутированными конечностями или у страдающих белково-энергетической недостаточностью рекомендуется по-прежнему измерять суточный клиренс креатинина, учитывая при этом его относительность.
В соответствии с рекомендациями KDOQI лечение ХБП предлагается разделить на 5 стадий, выделяемых соответственно расчетной величине КФ. Тем самым предлагается классификация стадий ХБП, независимо от ее характера, но не классификация болезней почек по их нозологии и не классификация ХПН. В отличие от последней предлагаемая классификация охватывает все стадии ХБП, начиная с начальной, когда функция почек полностью сохранена, и заканчивая финальной, когда больному должна проводиться ЗПТ. Даже при известной условности этой классификации ее несомненным достоинством является унификация, причем абсолютно обоснованная, базирующаяся на современных представлениях о физиологии и патофизиологии, подходах к оценке тяжести поражения почек. Это позволяет унифицировать и стратегию и тактику лечения ХБП, что, в свою очередь, является необходимой предпосылкой для эффективного использования методов нефропротекции и, таким образом, предупреждения и/или отдаления сроков развития терминальной ХПН.
В соответствии с предложенной классификацией к 1 стадии относятся все случаи, когда ХБП не сопровождается снижением КФ, о чем свидетельствует ее уровень 90 мл/мин/1,73 м2 и выше, 2-я стадия диагностируется при легком снижении КФ – до 60-89 мл/мин/1,73 м2. 3-ей стадии ХБП соответствует умеренное снижение КФ – до 30-59 мл/мин/1,73 м2. 4-я стадия констатируется при тяжелом снижении КФ – до 15-29 мл/мин/1,73 м2, а 5-я стадия – при терминальной ХПН, когда уровень КФ ниже 15 мл/мин/1,73 м2, и требуется лечение диализом. Иллюстрируя конкретное применение предложенной классификации, авторы подчеркивают, что при диагностике ХБП следует принимать во внимание также и АГ, которую, исходя из представлений о ее сложной патогенетической взаимосвязи с поражением почек, они не рассматривали как надежный диагностический критерий нефропатий. Тем не менее авторы считают, что если АГ сопутствует снижению КФ до 59 мл/мин/1,73 м2 и ниже, это свидетельствует о ХБП, даже если другие признаки поражения почек при этом не выявляются. С другой стороны, АГ при уровне КФ в диапазоне от 60 мл/мин/1,73 м2 и выше не позволяет утверждать ХБП, если его другие признаки отсутствуют.
Величина КФ 90 мл/мин обозначена в рекомендациях как нижняя граница нормы (см. ниже). В соответствии с этим случаи, когда КФ находится диапазоне от 60 до 89 мл/мин, а признаки повреждения почек отсутствуют, классифицируются просто как снижение КФ, чаще возрастное. ПО мнению авторов, в настоящее время отсутствуют данные, которые давали бы основание рассматривать такие случаи как ХБП. Показано, в частности, что изолированное умеренное снижение КФ характерно для младенцев и пожилых лиц и расценивается обычно как возрастная норма. При этом, однако, следует иметь в виду, что снижение КФ у пожилых морфологически соответствует картина гломерулосклероза и кортикальной атрофии, последствия которых и в частности их связь с возрастным угасанием функции почек и учащением в этом возрасте терминальной ХПН, специально не изучены. Необходимо учитывать также, что легкая изолированная дисфункция почек у взрослых (КФ 60-89 мл/мин) при отсутствии других признаков их повреждения возможна у вегетарианцев, у лиц после односторонней нефрэктомии, а также при снижении объема внеклеточной жидкости и заболеваниях, ассоциированных со снижением почечной перфузии (сердечная недостаточность, цирроз печени). Хотя, по мнению авторов рекомендаций, в таких случаях и не следует говорить о ХБП, тем не менее следует иметь в виду повышение при этом риска острой почечной недостаточности при воздействии факторов, ее инициирующих. С другой стороны, как указано выше, в случаях, когда в течение 3 и более месяцев КФ снижена до 60 мл/мин и ниже, что отражает не менее чем 50-процентное снижение КФ, ХБП следует констатировать независимо от того, имеются ли при этом другие признаки нефропатии.
Если в первой, второй и, с известными ограничениями, в третьей стадиях ХБП важную роль в терапии играет специальная активная патогенетическая терапия, то четвертая стадия – это время целенаправленной подготовки к ЗПТ, а на пятую стадию приходится ее начало. Нефропротективная терапия может использоваться уже в 1-й стадии ХБП, как это и предлагает группа KDOQI, но она приобретает особое значение во второй и третьей стадиях болезни.
МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК И СОВРЕМЕННАЯ НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ
Как отмечено выше, хронические болезни почек, независимо от их природы, неизбежно приводят к ХПН вследствие постепенного прогрессирования склероза почечной ткани. Более того, давно известно, что нефросклероз развивается неизбежно даже в интактной почке после удаления 5/6 массы почечной паренхимы. Именно эти факты стимулировали в 70-х годах прошлого столетия серию специальных исследований, итогом которых явилась концепция B.M.Brenner о гломерулосклерозе как о следствии гемодинамической адаптации органа к уменьшению массы действующих нефронов. Дальнейшее углубленное изучение этого вопроса показало, что в основе формирования и прогрессирования гломерулосклероза и в целом нефросклероза лежит действие совокупности общих для всех нефропатий клеточных и молекулярных механизмов, которые с биологической точки зрения представляют собой комплекс процессов, направленных на репарацию тканей организма в ответ на их повреждение. По современным представлениям ключевую роль в инициации этих процессов играет ангиотензин II (AngII).
AngII – основной эффектор ренин-ангиотензинной системы (РАС) организма – продуцируется системно и локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов. В почках представлены все компоненты РАС, и внутрипочечная концентрация AngII в тысячи раз больше, чем его уровень в циркулирующей крови. Свое действие AngII оказывает через рецепторы АТ1 и АТ2, и большинство из его повреждающих эффектов опосредовано через рецепторы АТ1.
Установлено, что при заболеваниях почек и ХПН усиливается внутрипочечная продукция AngII, что приводит, с одной стороны, к изменению внутрипочечной динамики, а с другой стороны, к непосредственной инициации процессов нефросклероза. В норме AngII модулирует тонус приносящей и выносящей артериол, вызывая констрикцию преимущественно выносящей артериолы и способствуя тем самым поддержанию клубочковой фильтрации в нефроне. Гиперпродукция AngII приводит к повышению внутриклубочкового давления и усилению фильтрации в нефроне, то есть к гиперфильтрации. Эти гемодинамические сдвиги сопровождаются образованием клетками клубочка факторов роста и цитокинов, индуцирующих формирование гломерулосклероза. Наряду с этим давно известным гемодинамическим эффектом, в течение последних 15-20 лет были открыты и другие, негемодинамические эффекты AngII. Установлено, в частности, что он непосредственно индуцирует образование клетками почки профиброзирующих факторов роста, таких как трансформирующийся фактор роста (TGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), основной фактор роста фибробластов. Наконец, он играет важную роль в механизме тубулоинтерстициального воспаления, исходом которого, как известно, является тубулоинтерстициальный фиброз. Именно этот механизм признается в настоящее время как один из главных путей развития нефрофиброза при выраженной протеинурии. Установлено, что повышенное прохождение белков крови через клубочковый фильтр, неизбежно сопряженное с их усиленной канальцевой реабсорбцией, активирует РАС проксимального канальцевого эпителия. Это, в свою очередь, инициирует каскад процессов, и в частности гиперпродукцию хемокинов, повышенную экспрессию молекул адгезии и образование ряда других медиаторов, индуцирующих воспаление и последующий фиброз тубулоинтерстиция.
На молекулярном уровне AngII реализует свое действие через усиленную продукцию ядерного фактора транскрипции kB (NF-kB), который, в свою очередь, с одной стороны, непосредственно стимулирует процессы фиброгенеза, а с другой стороны, индуцирует продукцию клетками канальцев хемокинов (хемоаттрактантов) и белков адгезии, что и вызывает тубулоинтерстициальное воспаление.
В настоящее время не вызывает сомнения, что фиброз – это патологический процесс, приводящий к дисфункции и недостаточности органа. Его биологическая причина – дисбаланс между чрезмерным накоплением внеклеточного матрикса и недостаточной его деградацией. Накопление внеклеточного матрикса связано с продукцией профибротических цитокинов. Ключевую роль среди них, по современным представлениям, играет TGF-1 – мощный фиброгенный фактор, усиливающий синтез и подавляющий деградацию почечного соединительнотканного матрикса, что, как полагают, в значительной мере осуществляется через индукцию ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). Гиперпродукция TGF-1 и его активация стимулируется, как уже было отмечено выше, AngII и NF-kB.