Представления о ключевой роли AngII в патогенезе прогрессирования хронических нефропатий явилось отправной точкой для создания принципиально новых терапевтических подходов, нацеленных на отдаление сроков развития терминальной ХПН. Итогом плодотворного развития этого направления явилась разработка эффективной современной нефропротективной терапии, основанной на фармакологической ингибиции РАС с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов к AngII (БРА). Действенность этой терапии была обоснована и подтверждена экспериментально и далее доказана в клинических многоцентровых контролируемых исследованиях, включавших больных как с диабетическими, так и с недиабетическими поражениями почек. В результате многолетних наблюдений над большими группами пациентов было установлено, что применение иАПФ отдаляет срок начала диализа примерно на 3-4 года (исследования REIN и AIPRY; F.Locatelli и соавт., 1997; P.Rugenenti и соавт., 1997-1999). При диабетической нефропатии вследствие сахарного диабета 2-го типа блокатор рецепторов к AngII лозартан, примененный более чем у 700 больных, прослеженный в течение 4 лет, снизил риск терминальной ХПН на 28% по сравнению с таковым в контрольной группе примерно такой же численности (исследование RENAAL: B.M.Brenner и соавт., 2001). Таким образом, фармакологическая ингибиция внутрипочечной РАС, которая достигается применением иАПФ или БРА, признана в настоящее время золотым стандартом нефропротективной стратегии. Применение БРА в этой связи с их высокой стоимостью принято ограничивать лишь случаями непереносимости иАПФ, хотя в последнее время и появились данные об усилении нефропротективного эффекта при сочетанном применении обеих групп препаратов.
Как уже отмечено выше, нефропротективная терапия может назначаться уже в 1-йстадии ХБП, но она обязательна во 2-й и 3-й стадиях заболевания. При этом следует иметь в виду, что ингибиция внутрипочечной РАС может приводить к острому, но обратимому повышению креатинина крови, что обусловлено снижением КФ вследствие ожидаемого ослабления констрикторного влияния AngII на выносящую артериолу. Этот эффект и является одной из главных составляющих нефропротективного действия иАПФ, а следовательно, снижение КФ (примерно на 30%) не только допустимо, но и желательно, ибо отражает ингибицию гиперпродукции AngII. Такие случаи не требуют отмены препаратов и по истечении 30 дней лечения, в связи со стабилизацией внутрипочечной гемодинамики на новом уровне, КФ обычно восстанавливается до исходной или близкой к ней величины. При более резком падении КФ (более чем на 30%), что возможно при одновременном недостаточном притоке крови по приносящей артериоле, в частности вследствие стеноза магистральных почечных артерий, терапию следует прекратить. Именно поэтому иАПФ не следует назначать при распространенном атеросклерозе, когда возможен двусторонний стеноз почечных артерий с развитием ишемической болезни почек. То же самое относится и к пожилым пациентам, страдающим сахарным диабетом.
Одним из серьезных побочных эффектов иАПФ является гиперкалиемия. Она особенно вероятна у больных с выраженным нарушением функции почек, то есть при снижении КФ до 30 мл/мин и ниже. Поэтому в таких случаях терапия должна проводиться под постоянным наблюдением нефролога и с частым (не реже 1 раза в 2 недели) контролем уровня креатинина и калия в плазме крови.
Следует специально подчеркнуть, что иАПФ или БРА назначаются при ХПН не в качестве гипотензивной терапии, а с целью торможения прогрессирования нефрофиброза. Поэтому они должны применяться у всех больных с прогрессирующей ХБП, независимо от уровня АД. При этом, учитывая сходство патогенетических механизмов, одновременно осуществляется и их кардиопротективный эффект.
Артериальная гипертония, которая, как известно, может быть как причиной, так и следствием ХБП, является дополнительным фактором прогрессирования гломеруло- и нефросклероза. Известно, что в отличие от эссенциальной АГ, повышение АД при ХБП сопровождается нарушением ауторегуляции внутрипочечного кровотока, которое состоит в снижении тонуса приносящих артериол следствием чего является трансмиссия системной АГ на клубочек. Связанное с этим дополнительное повышение внутриклубочкового давления еще более стимулирует продукцию AngII, и нормализация АД способствует устранению этого эффекта. Поэтому современная нефропротективная терапия должна включать тщательный контроль АГ. При этом целевыми признаются значения АД не выше 130/80 мм рт.ст. (за исключением пожилых пациентов). Для достижения этой цели у больных с ХПН чаще всего необходима комбинация гипотензивных препаратов, причем пролонгированного действия, которые нередко следует сочетать с диуретиками. При этом могут быть использованы любые группы гипотензивных препаратов, хотя при назначении антагонистов кальциевых каналов предпочтение следует отдать недигидропиридиновым. Механизм действия последних на внутрипочечную динамику имеет черты сходства с таковым иАПФ. В частности, они снижают тонус преимущественно эфферентной артериолы, способствуя тем самым снижению внутриклубочкового давления, то есть ослаблению механизма, стимулирующего гиперпродукцию AngII. Поэтому при плохой переносимости иАПФ и опасности гиперкалиемии могут использоваться их половинные дозы в комбинации с недигидропиридиновым антагонистом кальция (верапамилом). В то же время следует иметь в виду, что дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов расширяют преимущественно приносящую артериолу, увеличивая тем самым передачу системной АГ на клубочковые капилляры, что, напротив, способствует процессам гломерулосклероза. Этот эффект, однако, может нивелироваться обеспечиваемой этими препаратами нормализацией или существенным снижением АД, что вносит существенные вклад в окончательный нефропротективный эффект и оправдывает их использование при ХПН в комбинации с иАПФ.
В последние годы внимание исследователей привлечено к роли гипердислипедемии в механизме прогрессирования ХБП (А.Смирнов). Нарушения липидного метаболизма весьма характерны для многих нефропатий и ХПН. В связи с этим обсуждается вопрос о нефропротективном эффекте статинов (ингибиторов гидроксиметиглутарил-КоА-редуктазы). В настоящее время установлено, что наряду с антигиперлипидемическим эти препараты обладают также и несомненным противовоспалительным и антифиброзирующим эффектом. Кроме того, они способствуют снижению протеинурии и стабилизации КФ. Таким образом, составляющая нефропротективного эффекта статинов весьма существенна и их назначение может быть рекомендовано и при отсутствии выраженной гиперлипидемии.
Все сказанное выше относится ко всем хроническим заболеваниям почек, независимо от их природы. Однако следует иметь в виду, что при диабетической нефропатии дополнительную важнейшую роль в прогрессировании играет нарушение метаболизма глюкозы. Действие гипергликемии на формирование гломерулосклероза опосредуется разными механизмами и не является предметом настоящей статьи. Важно лишь подчеркнуть, что гипергликемия сама по себе стимулирует внутрипочечную РАС и, таким образом, гиперпродукцию AngII. Поэтому для предупреждения развития и торможения прогрессирования диабетической нефропатии, особенно на стадии микроальбуминурии, первостепенную роль играет контроль уровня гликемии. Последний должен осуществляться по уровню гликозилированного гемоглобина, значения которого не должны превышать 7%.
Хотя ингибиция образования или блокада рецепторов AngII с целью торможения прогрессирования ХПН уже на практике доказала свою бесспорную высокую эффективность, что сделало ее основой современной нефропротективной терапии, тем не менее интенсивное изучение механизмов прогрессирования ХБП непрерывно продолжается. В связи с этим в литературе обсуждаются и новые подходы, которые позволили бы не только затормозить, но и остановить процессы нефрофиброза. Они включают поиски на молекулярном уровне путей, способных еще эффективнее влиять на процессы воспаления и фиброза. В этом аспекте, в частности, рассматривается создание препаратов, воздействующих на NF-kB и/или ключевой фактор фиброгенеза трансформирующий фактор роста , а также подходов к ослаблению/выключению действия хемокинов, инициирующих тубуло-интерстициальное воспаление. Практическое внедрение результатов этих изысканий, однако, дело будущего.
В тоже время задачей современной клиники внутренних болезней и нефрологии является широкое и повсеместное внедрение уже доказавших свою эффективность подходов к нефропротекции. Не вызывает сомнения, что именно это наряду с увеличением обеспеченности ЗПТ позволит уже сегодня эффективно решать одну из наиболее значимых медико-социальных проблем современности – проблему лечения хронической почечной недостаточности.