Публікації. За результатами досліджень опубліковано 60 робіт, у тому числі 5 монографій (у співавторстві); 32 роботи – у наукових журналах і виданнях, рекомендованих ВАК України (23 одноосібно), 23 у журналах, збірниках наукових праць, матеріалах і тезах наукових конференцій і з'їздів, у тому числі Конгресу педіатрів України, З'їзду педіатрів України, Конгресу дитячих гастроентерологів Росії.
Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 333 сторінках, складається із вступу, огляду літератури, 7 глав власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, робота ілюстрована 32 таблицями й 18 малюнками (займають 31 сторінку). Перелік використаних джерел літератури включає 518 найменувань (займає 58 стор.), у тому числі 220 авторів латиницею.
Основний зміст роботи
Матеріали й методи дослідження. Для рішення поставлених завдань проведено клініко-параклінічні дослідження 281 дитини із ХННК й 58 дітей із СПК, що склали групу порівняння.
Основний метод дослідження – аналіз клініко-лабораторно-інструментальних спостережень. Всі діти пройшли ретельне клінічне обстеження, що дозволило встановити попередній діагноз і визначити стан хворої дитини. У роботі використані морфологічні дослідження (гістологічна оцінка фрагмента слизової оболонки товстої кишки), інструментальні дослідження (ректороманоскопія, іригографія, реоректографія, електроміографія, контактна рідиннокристалічна термографія), імунологічні дослідження (визначення рівня прозапальних цитокінів сироватки крові), бактеріологічні дослідження (оцінка стану кишкового біоценозу), лабораторні дослідження (мікроскопічне дослідження калу).
Дослідження виконані із дотриманням основних положень GCP (1996 р.); Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (від 4 квітня 1997 р.); Хельсінкської декларації Світової медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини 1964-2000 рр.
Спостереження проведено в період 2001-2007 р. на кафедрі педіатричної гастроентерології й нутріціології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, клінічною базою якої являється 19-ї дитяча клінічна лікарня (головний лікар – Ковалевська С.О.).
Верифікація діагнозу ХННК проводилася за допомогою інструментальних досліджень – ректороманоскопії, іригографії й морфології (гістологічне дослідження біоптатів слизової оболонки сигмоподібної кишки). Усього в 281 хворого ХННК проведено 281 ректоскопічне дослідження, 128 іригографічних й 208 морфологічних досліджень.
Ректороманоскопічне дослідження відбувалося в ендоскопічному кабінеті базового стаціонару за допомогою дитячого ректоскопа РД-1; гістологічне – у патоморфологічній лабораторії кафедри патологічної анатомії ХМАПО МОЗ України (зав. – проф. Садчиков В.Д.); біопсія СО сигмоподібної кишки здійснювалася щипцями Брюнінга; іригографічне дослідження проводилося у рентгенологічному відділенні 19-ї дитячої клінічної лікарні при консультативній участі кафедри дитячої рентгенології ХМАПО МОЗ України (зав. – проф. Спузяк М.І.).
Верифікація діагнозу починалася з ректороманоскопічного дослідження, яке проводилося на 2-3 добу перебування в стаціонарі. Запальні зміни слизової оболонки прямої і сигмоподібної кишок різного ступеню виразності виявлені в 249 з 281 хворого, були відсутні запальні зміни у 32 дітей.
Ректороманоскопічне дослідження було доповнено морфологічним. Гістологічна оцінка препаратів в 201 з 208 дітей виявила наявність поверхневих або атрофічних змін слизової оболонки, у тому числі у 25 з 32 дітей з негативними результатами ректоскопічного дослідження.
Іригографічне дослідження, яке було проведене у 128 дітей, в 111 з них виявило зміни, властиві лівосторонньому спадному коліту.
Проведені інструментальні дослідження дозволили вірогідно верифікувати групу хворих із ХННК, куди ввійшли:
- 201 дитина з морфологічно доведеним діагнозом хронічного коліту;
- 80 дітей, у яких морфологічне дослідження не проводилося й верифікація ґрунтувалася на позитивних результатах ректоскопічного й, у деяких хворих, іригографічного досліджень. При цьому враховувався високий ступінь збігу результатів ректоскопічного й морфологічного досліджень: при позитивній ректоскопії у 172 хворих із 174 (98,9%).
Крім того, як група порівняння, була виділена група дітей з діагнозом СПК, куди включені:
- 7 дітей з морфологічно негативними результатами гістологічного дослідження;
- 51 дитина з негативними результатами ректороманоскопічного й, у деяких випадках, іригографічного досліджень.
Крім ректоскопічного, морфологічного й іригографічного досліджень, хворим на ХННК проводилося реоректографічне, електроміографічне, тепловізійне, імунологічне, бактеріологічне дослідження, макроскопічне й мікроскопічне дослідження калу.
Реоректологічне дослідження проводилося реографом Р-4-02 та електрокардіографом ЕК 4Е 02 з використанням спеціально розробленого внутрішньопорожнинного датчика з електродами, що був розроблений особисто автором.
Електроміографічне дослідження здійснювалося за допомогою електроентерогастрографа, обробка інформації проводилась за допомогою системи обробки інформації в електрогастроентерографії. Моторна функція товстої кишки визначалася за коефіцієнтом DА – відношенню середньої величини постпрандіального потенціалу до середньої величини базального потенціалу. Стан тонусу товстої кишки визначався за коефіцієнтом DА/DF, який дорівнює співвідношенню величин збільшення середньої величини базального потенціалу до збільшення базальної кількості максимумів.
Для виконання рідиннокристалічної термографії застосовувався набір термоіндикаторів багаторазового використання, виготовлений у НПО «Монокристалреактив» (м. Харків).
Визначення цитокінів – ФНПб та ІЛ-1б у сироватці крові проводилося в імунологічній лабораторії Інституту терапії ім. академіка Л.Т. Малої. Концентрацію ФНП-б вимірювали із застосуванням набору реагентів ProConTNF alfa (код К020) виробництва ООО «Протеїновий контур» (Санкт-Петербург, Росія). Аналіз ІЛ-1б проводили із застосуванням імуноферментної тест-системи для визначення ІЛ-1б людини виробництва ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург, Росія).
Макроскопічне, мікроскопічне та лабораторне дослідження калу та реакція Трібуле-Вишнякова проводилися у клінічній лабораторії базового стаціонару; бактеріологічне дослідження калу – у бактеріологічній лабораторії інституту мікробіології ім. І.І.Мечникова (Харків) при консультативній участі проф. Савинової О.М.
Отримані результати оброблені на персональному комп'ютері типу IBM РС/АТ з використанням параметричних та непараметричних методів статистики. При визначені вірогідності розбіжностей між середньостатистичними ознаками показника застосовувався критерій t Ст’юдента. Оцінку значущості розбіжності між групами у частках здійснювали за допомогою методу кутового перетворення Фішера (Е.В. Гублер, 1978); відносно специфічними вважалися ознаки, у яких різниця у чутливості до захворювань, що диференціюються, досягала значущого рівня (95%, 99%, 99,9%). Розробку критеріїв прогнозу розвитку ХННК здійснювали за допомогою неоднорідної послідовної процедури Вальда у модифікації Гублера-Генкіна. Величину інформативності ознаки визначали за допомогою інформаційної міри Кульбаха.
Результати досліджень та їх обговорення. Серед обстежених хворих на ХННК з однаковою частотою зустрічалися діти обох статей: дівчатка – 136 (48,4%), хлопчики – 145 (51,6%). Більшість хворих – 255 (90,75%) перебувала до моменту початку захворювання у віці 7 і більше років, що відповідає молодшому, середньому та старшому шкільному віку й, можливо, пов'язане зі зміною способу життя й характеру харчування при вступі до школи, складностями адаптації в перші роки навчання і підвищеним фізичним та психічним навантаженням у наступні періоди.
Тривалість захворювання до моменту надходження в стаціонар у переважної більшості хворих – 228 (81,13%) перевищувала рік, що також опосередковано є підтвердженням хронічного рецидивуючого перебігу процесу.
Особливий інтерес, на наш погляд, має вивчення чинників ризику розвитку захворювання. Вивчено показники генеалогічного анамнезу, перинатальні чинники ризику, характер вигодовування дітей на першому році життя й харчування у наступні періоди, наявність в анамнезі інфекцій й інтоксикацій, фонові стани, що визначають несприятливий преморбідний фон, шкідливі звички, наявність супутніх захворювань травної системи. Усього за допомогою метода кутового перетворення Фішера (ц) проаналізовано 52 параметри. Найбільш високу значущість серед чинників ризику ХННК мали порушення харчування у дітей. Порушення харчування у дітей молодшого віку визначалися (у порядку значущості): несвоєчасне введення прикорму (ц=5,25, Р<0,001), порушення при введенні прикорму (ц=4,51, Р<0,001), незбалансоване харчування (ц=4,40, Р<0,001), використання нефізіологічних харчових сумішей (ц=3,94, Р<0,001), нераціональний питтєвий режим (ц=3,22, Р<0,001), раннє змішане вигодування (ц=2,74, Р<0,01), раннє штучне вигодовування (ц=2,24, Р<0,05). У дітей старшого віку передують порушення режиму харчування (ц=5,83, Р<0,001), порушення характеру харчування (ц=5,74, Р<0,001), переїдання (ц=4,13, Р<0,001), використання їжі, яка не відповідає віку дитини (ц=3,87, Р<0,001). Таким чином, недоліки вигодовування у дітей молодшого віку та порушення харчування у старшому віці є одними із найбільш вагомих чинників ризику ХННК у дітей.