6. Опухоль островковых клеток поджелудочной железы
Опухоль островковых клеток поджелудочной железы, или инсулинома, является редкой причиной гипогликемии. Гипогликемия, обусловленная инсулиномой, может возникать как при пустом, так и при полном желудке. В 80% случаев опухоль бывает небольшой, единичной, незлокачественной и локализуется в пределах поджелудочной железы. Примерно у 10% больных имеют место множественные опухоли, что часто сочетается с множественной эндокринной неоплазией (МЭН) 1 типа. Остальные 10%больных имеют метастатическую злокачественную инсулиному.
Инсулинома чаще наблюдается у женщин немолодого возраста (40–70 лет). У большинства больных отмечаются различные комбинации таких симптомов, как потливость, пальпитация, слабость, ухудшение зрения и двоение в глазах. Спутанность сознания и аномальное поведение наблюдаются в 80% случаев. Кома или амнезия при гипогликемическом состоянии развивается почти у 50% больных, а судороги – у 12%. Симптомы возникают с нерегулярными интервалами, чаще во второй половине дня или рано утром (до завтрака) и могут быть спровоцированы физической нагрузкой. Симптомы имеют различную продолжительность и в большинстве случаев исчезают после еды. С момента появления первых симптомов гипогликемии до постановки диагноза инсулиномы обычно проходят месяцы (19 месяцев), а иногда и годы. У многих таких больных диагностируются неврологические нарушения, например судорожные состояния, нарушение мозгового кровообращения, опухоль мозга или нарколепсия, или же предполагаются психиатрические расстройства, такие как психоз или истерия. Некоторые больные имеют диагноз приступов Адамса–Стокса.
Гипогликемия при инсулиноме предположительно обусловлена избыточным количеством инсулина, продуцируемого опухолью. Большинство авторов считают, что гиперинсулинемия вызывает усиленную утилизацию глюкозы, однако некоторые данные заставляют предполагать связь гипогликемии с подавлением продукции глюкозы. Диагноз инсулиномы ставится при выявлении гипогликемии и гиперинсулинемии в период появления спонтанных симптомов. Для провокации гипогликемии может потребоваться длительное голодание (72 часа), но у большинства больных (75–90%) гипогликемическое состояние возникает менее чем за 24 часа. Для диагностических целей могут применяться различные провокационные тесты, основанные на введении агентов, повышающих выброс инсулина, а также ряд супрессивных тестов, использующих ингибиторы инсулина. В большинстве случаев нет необходимости в проведении этих тестов; краеугольным камнем диагностики остается определение повышенного плазменного уровня инсулина в присутствии гипогликемии. Возможно и определение отношения иммунореактивного инсулина к глюкозе, что позволяет установить степень соответствия концентрации инсулина содержанию глюкозы в крови.
При дифференциальной диагностике инсулиномы необходимо исключить несанкционированное введение инсулина самим больным. У инсулинзависимых диабетиков искусственная гипогликемия вследствие введения избыточного количества инсулина может диагностироваться при определении уровня С-пептида в крови. В бета-клетках поджелудочной железы проинсулин превращается в инсулин и С-пептид, которые выделяются в эквимолярных концентрациях. Если инсулин имеет эндогенное происхождение, то его концентрация соответствует уровню С-пептида. В случае введения инсулина (экзогенный инсулин) определяется его высокая концентрация при низком уровне С-пептида. Наличие антител к инсулину в сыворотке крови у больных, не являющихся инсулинзависимыми диабетиками, свидетельствует о самостоятельном введении инсулина. Правда, эти антитела могут обнаруживаться лишь через 6 недель – 2 месяцев после введения инсулина.
Лечение инсулиномы состоит в ее хирургическом удалении, и в большинстве случаев она вполне излечима. Лекарственное и диетическое лечение проводится в тех случаях, когда хирургическое вмешательство невыполнимо, предположительно неэффективно или должно быть отложено. Показано дробное и частое питание с использованием медленно всасывающихся углеводов. Доброкачественные опухоли могут лечиться диазоксидом и натрийуретическими диуретиками. Диазоксид непосредственно тормозит высвобождение инсулина бета-клетками и имеет экстрапанкреатический гипергликемический эффект. Добавление диуретика предупреждает отек, вызываемый диазоксидиндуцированной задержкой натрия. При лечении инсулиномы используются также дифенилгидантоин, пропранолол и хлорпромазин. Наиболее эффективным средством лечения злокачественной инсулиномы в настоящее время является стрептозотоцин. С ограниченным успехом испытывается и ряд других химиотерапевтических агентов.
7. Внепанкреатические неоплазмы
Гипогликемию могут вызвать самые разнообразные внепанкреатические неоплазмы различной локализации. В большинстве случаев опухоль имеет мезодермальное происхождение, но она может быть и эпидермальной или эндодермальной. Гипогликемия может быть сочетанной и вызванной неоплазмой практически любого гистопатологического типа. Опухоли, вызывающие гипогликемию, не имеют гистологических особенностей, что позволяет отличить их от других опухолей.
Опухолевая гипогликемия характеризуется повторяющимися тяжелыми эпизодами нейрогликопении, развивающейся в течение нескольких недель или месяцев. Для нее характерна триада Уиппла: лабораторно документированная гипогликемия в сочетании с физическими признаками нехватки глюкозы, которые исчезают после ее введения. Опухоли, вызывающие гипогликемию, могут оставаться незаподозренными и обнаруживаются лишь при систематическом обследовании больного с гипогликемией голодания; или же гипогликемия может наблюдаться как позднее или претерминальное событие у больного с известной злокачественной опухолью.
Из непанкреатических опухолей с опухолевой гипогликемией чаще всего ассоциируются мезенхимальные опухоли. Примерно 30% таких опухолей локализуется в грудной полости, а 65% – в брюшной полости, преимущественно ретроперитонеально. Эти опухоли относятся к различным гистологическим типам, но наиболее часто наблюдаются фибросаркомы и мезотелиомы. Мезенхимальные опухоли отличаются медленным ростом и большими размерами; иногда они бывают очень массивными (20 кг или более). Могут присутствовать и другие эндокринопатии вследствие эктопической продукции различных гормонов этими опухолями. Наблюдаемые признаки и симптомы могут включать глубокую гипогликемию, угнетение функции мозга, потерю массы тела и наличие обширных интраторакальных или интраабдоминальных масс. Примерно половина подобных опухолей подвергается резекции, что в подавляющем большинстве случаев приводит к излечению.
Гипогликемию способны вызвать эпителиальные и эндотелиальные опухоли различных типов с локализацией в легких, молочной железе, почках, яичниках и желудочно-кишечном тракте. Из эпителиальных опухолей, наиболее часто сопровождающихся гипогликемией, следует называть карциному печени, адренокортикальные неоплазмы и карциноидные опухоли. Карцинома печени всегда бывает массивной, наблюдается чаше у мужчин, чем у женщин (в соотношении 4:1), и обычно имеет быстрое клиническое течение с фатальным исходом через 1–6 месяцев. Гипогликемия возникает как терминальное или претерминальное событие. Опухоли коры надпочечников обычно бывают злокачественными и массивными. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто, причем в более молодом возрасте, чем при других опухолях, вызывающих гипогликемию. Карциноидные опухоли развиваются из клеток, утилизирующих предшественников аминов и осуществляющих декарбоксилирование, и могут иметь самую различную локализацию. Эти опухоли отличаются медленным ростом и вырабатывают различные биологически активные субстанции. Они способны вызвать как гипогликемию, так и карциноидный синдром. Диагноз ставится при определении в суточной моче повышенного содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты.
В отношении предполагаемых механизмов индуцирования гипогликемии внепанкреатическими опухолями высказываются противоречивые мнения. Опухолевая гипогликемия по своей природе гетерогенна, и ее нельзя удовлетворительно объяснить действием какого-либо одного механизма. Некоторыми исследователями были идентифицированы секретируемые опухолями вещества с неподавляемой инсулиноподобной активностью, которые могут проявлять инсулиноподобную биологическую активность. Другие связывают опухолевую гипогликемию с повышенной утилизацией глюкозы опухолью, уменьшением глюконеогенеза вследствие кахексии и исчезновения необходимых субстратов или с ухудшением функции печени в результате метастазирования или действия продуктов опухоли. В качестве причины опухолевой гипогликемии называется угнетение секреции глюкагона и уменьшение его активности. Независимо от механизмов гипогликемии ее лечение состоит в поддержании сывороточного уровня глюкозы путем ее внутривенного или перорального введения, а также в адекватном лечении самой опухоли хирургическим, радиологическим или химиотерапевтическим методом (в соответствии с показаниями).
8. Гипогликемия, связанная с эндокринными нарушениями
Важная роль контринсулярных гормонов в поддержании гомеостаза глюкозы уже обсуждалась выше. Дефицит любого из этих гормонов приводит к гипогликеми. Правда, гипогликемия, обусловленная дефицитом катехоламинов, не зарегистрирована, но гипогликемия, вызванная дефицитом глюкагона, глюкокортикоидов и гормона роста, вполне очевидна. Дефицит глюкагона и (или) альфа-клеток поджелудочной железы редко бывает причиной гипогликемии. Дефицит глюкокортикоидов как причина гипогликемии, связанной с голоданием, встречается при первичной или вторичной недостаточности надпочечников. Гипогликемия при вторичной недостаточности надпочечников (гипопитуитаризм) более выражена ввиду одновременного дефицита гормона роста и глюкокортикоидов. Больные с дефицитом гормона роста могут иметь гипогликемию пустого или полного желудка, даже если дефицит гормона роста не сопровождается недостатком других гормонов гипофиза. Другой причиной гипогликемии, связанной с эндокринными нарушениями, является дефицит гормона щитовидной железы, особенно если он настолько выражен, что способен вызвать микседематозную (метаболическую) кому.