Энергетический обмен головного мозга (стр. 4 из 9)

Необходимо подчеркнуть, что отношение АТФ/АДФ одновременно с фосфофруктокиназой контролирует и активность гексокиназы, причем направленность изменений – стимуляция или ингибирование – одинакова для обеих киназ. Это дало основание У. Лоури и соавторам рассматривать гексокиназу и фосфофруктокиназу в мозге как единый функциональный комплекс.

Двойной контроль над активностью важнейших энзимов гликолиза со стороны компонентов энергетического обмена является характерной особенностью головного мозга. Наличие синхронной регуляции одним и тем же фактором активности двух ведущих ферментов гликолитической цепи позволяет быстро и эффективно изменять скорость окисления глюкозы в клетках головного мозга в зависимости от изменений энергетического баланса.

Еще один механизм контроля над активностью фосфофруктокиназы, а именно – ингибирование фермента цитратом, в головном мозге играет, по всей вероятности, значительно меньшую роль, чем в других тканях. Это может быть обусловлено особенностями метаболизма лимонной кислоты в мозге.

Как известно, основным источником цитрата в мозге служит ацетилКоА, образующийся при окислительном декарбоксилировании пирувата. В то же время в других тканях значительные количества ацетилКоА для синтеза цитрата образуются при окислении жирных кислот, т.е. имеет место конкуренция между гликолизом и липолизом. Кроме того, в головном мозге взрослых животных лимонная кислота быстро окисляется в том же компартменте, где синтезируется, – в митохондриях, в силу чего концентрация этого метаболита в цитоплазме обычно не достигает значений, близких к К фосфофруктокиназы.

Конечные этапы гликолиза в головном мозге. Реакции, следующие за образованием фрустозо – 1,6 – дифосфата, в головном мозге катализируются ферментами, активность которых достаточно высока и в 5–10 раз превышает активность гексокиназы и фосфофруктокиназы. Поэтому ни скорость расщеплення фруктозо– 1,6–дифосфата, ни последующие этапы превращения фосфотриоз обычно не лимитируют общую скорость аэробного гликолиза в мозговой ткани.

Рассматривая ферментативные превращения фосфотриоз, необходимо отметить характерную для нервной ткани локализацию изоферментов енолазы. В глиальных клетках обнаружен гомодимер аос, идентичный енолазе печени, в то время как изоформа встречается только в нейронах. Установлена идентичность нейрональной формы енолазы и нейроспецифического кислого белка 14–3–2, описанного Б. Муром.

Как уже указывалось, в отличие от многих органов с интенсивным липолизом или интенсивно протекающим пентозофосфатным циклом в мозге взрослых животных дополнительный поток в пул метаболитов гликолиза трехуглеродных фрагментов имеет весьма ограниченное значение. Результаты экспериментов с различными предшественниками показывают, что на долю промежуточных компонентов гликолиза, образовавшихся из С-глицерата, в мозге приходится не более 2–5%. Это еще раз показывает важность для метаболизма головного мозга гексокиназной реакции, которая служит основным путем ввода углеродных компонентов в гликолитическую цепь.

Конечным продуктом аэробного гликолиза является пировиноградная кислота, основные пути метаболизма которой приведены на схеме 3. Рассматривая их, необходимо учитывать, что цитоплазматический пируват с помощью протонзависимой переносящей системы легко проникает через митохондриальные мембраны и включается в метаболические превращения в обоих клеточных компартментах.

Что касается реакций образования пирувата из аминокислот серина, глицина, треонина, цистина и цистеина, протекающих в цитоплазме, то они наиболее интенсивно осуществляются в печени и почках. В головном мозге они играют весьма малую роль в пополнении пула пирувата из-за низкой активности ферментов и очень плохой проницаемости ГЭБ для этих аминокислот.

Три реакции связывают пируват с ЦТК: пируеатдегидрогеназная, пируваткарбоксилазная и НАДФ-малатдегидрогеназная; если две первые протекают исключительно в митохондриях, то реакция, катализируемая НАДФ-малатдегидрогеназой, так называемым «маликэнзимом», протекает как в митохондриях, так и в цитоплазме. Основным путем включения углеродного скелета пировиноградной кислоты в ЦТК в мозге служит пируватдегидрогеназная реакция, тогда как в других тканях – печени, сердечной и скелетных мышцах, почках и др. – большее значение имеют реакции карбоксилирования пирувата, в первую очередь пируваткарбоксилазная реакция.

Легко обратимая аланинаминотрансферазная реакция протекает в митохондриальном и цитоплазматическом компартментах; в связи с тем, что активность соответствующего фермента невелика, эта реакция играет относительно небольшую роль в метаболизме пирувата в мозге. Эксперименты с С-предшественниками позволили рассчитать, что лишь около 2% пирувата превращается в аланин в физиологических условиях.

Однако участие в трансаминировании двух важнейших метаболитов нервной ткани – глутамата и а-кетоглутарата – заставило исследователей более внимательно изучить этот минорный путь метаболизма пирувата. Высказано предположение, что иитоплазматическая АлАТ может участвовать в регуляции конечных этапов гликолиза и утилизации глутамата.

Среди конечных этапов гликолиза и реакций, в которых участвует пировиноградная кислота, определенный интерес представляет лакташдегидрогеназная реакция. Подавляющая доля лактатдегидрогеназы в большинстве тканей связана с цитоплазмой. Однако в головном мозге до 10% от общей лактатдегидрогеназной активности клеток обнаруживается в митохондриях. В других тканях митохондриальной лактатдегидрогеназы значительно меньше; в печени, например, менее 1%. Предполагается, что это способствует более полному использованию конечных продуктов гликолиза в митохондриях.

ЛДГ и ее изозимы неравномерно распределяются между основными типами клеток мозга. Общая активность ЛДГ при расчете на 1 мг белка в глиальных клетках выше, чем в нейронах. На обогащенных фракциях и на культурах клеток показано преобладание «анаэробного» изофермента ДДГ₅в глиальных клетках, в то время как для нейронов характерен «аэробный» изофермент ЯДГу Эти наблюдения, а также данные о меньшей скорости поглощения кислорода глиальными клетками по сравнению с нейронами хорошо согласуются со сделанным Х. Хиденом заключением о том, что нейронам свойственен аэробный обмен, тогда как метаболизм нейроглии адаптирован и к анаэробным условиям.

ЛДГ-реакция служит практически единственным путем метаболизма молочной кислоты в тканях животных, и лактат поэтому можно рассматривать как резервный фонд пирувата. Высокая активность ЛДГ, легкая обратимость этой окислительно-восстановительной реакции определяют ее важную роль в поддержании red-oxсостояния пиридиновых нуклеотидов в клетке, в обеспечении динамического равновесия в системе пируватлактат.

Пировиноградная кислота, образующаяся в мозге в ходе реакций гликолиза, интенсивно используется для дальнейших метаболических превращений. Наглядно свидетельствует об этом сопоставление данных о скорости утилизации мозгом глюкозы и пирувата. Так, в экспериментах на белых крысах установлено, что скорость утилизации глюкозы составляет 0,65–0,70 мкмоль/мин», а пирувата – 1,30–1,40 мкмоль/мин» в расчете на 1 г ткани. Для сравнения можно указать, что скорость утилизации пирувата в печени заметно ниже и равна в среднем 0,35–0,40 мкмоль/мин» на 1 г ткани.

Представление о соотношении активностей ферментов, катализирующих основные пути метаболизма пирувата в митохондриях тканей крыс, дают результаты, приведенные в табл. 3.

Оценивая относительное значение каждого из основных метаболических превращений, в которых участвует пировиноградная кислота, необходимо подчеркнуть важную роль именно пируватдегидрогеназной реакции. Активность остальных ферментов, конкурирующих за пируват в митохондриях и вовлекающих этот субстрат в дальнейшие метаболические превращения, значительно ниже.

Таблица 3. Активность ферментов, участвующих в метаболизме пировиноградной кислоты в митохондриях головного мозга, печени и сердце крыс

Ферменты	Кора больших полушарий головного мозга	Печень	Сердце
Пируватдегвдрогеназа	752±40	405±56	544±43
Пируваткарбоксил аза	160+21	530±45	485±37
Лактатдегидрогеназа	480±35	170±9	104±19
Аланинаминотрансфераза	71±5	383±29	784±31
НАДФ-малатдегидрогеназа	85±7	78±4	9Ш1

Суммируя приведенные сведения, необходимо еще раз подчеркнуть следующие специфические для мозга особенности реакций гликолиза и их регуляции invivo:

1. особую важность для энергетического метаболизма мозга гексокиназной реакции как основного пути ввода окисляемых субстратов в гликолитическую цепь;

2. однонаправленную и синхронную регуляцию адениновыми нуклеотидами скорости наиболее медленных этапов гликолиза – гексокиназной и фосфофруктокиназной реакций, что позволяет объединить эти два фермента в единый функциональный комплекс;

3. специфическую для мозга внутриклеточную локализацию лактатдегидрогеназы не только в цитоплазме, но и в митохондриях, что дает возможность более полно использовать лактат и пируват в дальнейших превращениях в митохондриях.

5. ЦИКЛ ТРИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И МЕХАНИЗМЫ, КОНТРОЛИРУЮЩИЕ ЕГО СКОРОСТЬ В МОЗГЕ

Цикл трикарбоновых кислот является универсальным окислительным механизмом клетки. Он представляет собой сложную амфиболическую систему, имеет несколько возможных путей ввода окисляемых метаболитов и оттока отдельных продуктов реакций, основные из которых представлены на схеме 4.