Энергетический обмен головного мозга (стр. 7 из 9)
Интересно, что явное преобладание НАД-зависимого пути окисления изолимонной кислоты в митохондриях характерно лишь для мозга взрослых животных. В то же время у растущих животных в период интенсивного липогенеза, связанного с процессами миелинизации, значительная часть изоцитрата окисляется в НАДФ-ИЦДГ-реакции и может служить источником НАДФН для биосинтеза специфических липидов мозга.
Регуляция скорости окисления изолимонной кислоты осуществляется главным образом за счет изменения активности НАД-специфичной дегидрогеназы.
В отличие от НАДФ-ИЦДГ НАД-зависимый фермент относится к числу регулируемых; положительным аллостерическим фактором служит АДФ, а АТФ, напротив, ингибирует фермент. Эффект АДФ обусловлен конформационными изменениями фермента, в результате чего возрастает в 3–10 раз его сродство к субстрату. Одновременно происходит сдвиг оптимума рН в щелочную сторону, т.е. эффектор стабилизирует НАД-ИЦДГ, обеспечивая высокую каталитическую активность в достаточно широком диапазоне рН. Установлено также, что АДФ вызывает агрегацию молекул фермента с образованием надмолекулярных форм.
Необходимо подчеркнуть, что эффективность адениннуклеотидного контроля активности НАД-ИЦДГ определяется не столько абсолютными концентрациями АТФ, АДФ и АМФ, сколько соотношением высоко- и низкоэнергетических компонентов адениннуклеотидной системы. В значительной степени эффективность адениннуклеотидного контроля НАД-ИЦДГ-реакции зависит от интрамитохондриальной концентрации ионов Са+, которые изменяют Км фермента для изоцитрата. Установлено, что низкие концентрации Са+, фумаразы, малатдегидрогеназы в мозге, как и в других тканях, превышает активность ферментов начальных стадий цикла и, следовательно, не ограничивает общую скорость цикла. Расчеты, выполненные на аналоговых вычислительных машинах, показывают, например, что на поддержание средней скорости потока метаболитов через ЦТК расходуется лишь 2–5% максимальной активности малатдегидрогеназы и около 15–20% активности сукцинатдегидрогеназы. Напротив, скорость потока метаболитов через ЦТК требует почти максимальной активности цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы.
Заканчивая рассмотрение реакций ЦТК и особенностей их регуляции в головном мозге, следует кратко остановиться на значении сукцинатдегидрогеназной реакции. В отличие от других дегидрогеназ ЦТК сукцинатдегидрогеназа относится к флавин-зависимым ферментам. Она играет особую роль в энергетическом метаболизме при экстремальных состояниях, прежде всего таких, которые сопровождаются нарушениями на пиридин-нуклеотидном участке дыхательной цепи, например при облучении. При гипоксии, когда нарушается отношение между окисленными и восстановленными формами пиридиннуклеотидов, и в силу накопления НАДН возможно обращение конечных этапов ЦТК, окисление янтарной кислоты под действием сукцинатдегидрогеназы также приобретает большое значение для поддержания энергетического баланса ткани.
Из приведенных данных можно сделать вывод о следующих характерных для головного мозга особенностях в функционировании и регуляции ЦТК:
1) активность ферментов, катализирующих наиболее медленные этапы ЦТК – цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидроге-назы, в мозге значительно выше, чем во многих других тканях;
2) в головном мозге доминирующим механизмом регуляции скорости окисления изоцитрата является адениннуклеотидный контроль, что связано с преобладанием в митохондриях мозга НАД-зависимого пути окисления этого субстрата;
3) в головном мозге существует единый функциональный комплекс из двух ферментов – цитратсинтазы и НАД-изоцитратдегидрогеназы, обеспечивающий однонаправленное и синхронное изменение скорости наиболее медленных реакций ЦТК в зависимости от энергетических потребностей ткани, в первую очередь – от соотношения компонентов адениннуклеотидной системы;
4) на участке а-кетоглутарат–сукцинат наряду с универсальной для всех тканей последовательностью реакций в мозге возможно шунтирование с образованием в качестве промежуточного продукта биологически активной у-аминомасляной кислоты.
6. КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ МИТОХОНДРИЙ И ИХ СООТНОШЕНИЕ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ
Созревание и окончательная дифференцировка головного мозга животных сопровождается значительной интенсификацией окислительных реакций, при этом происходят интенсивные процессы образования митохондрий. Число митохондрий в расчете на клетку у взрослых крыс вдвое больше, чем у новорожденных. Подсчитано, что нейроны мозга взрослых крыс могут воспроизводить до 2000 митохондрий в день в расчете на клетку, что свидетельствует о быстром обновлении этих важных субклеточных структур.
С возрастом меняется не только общее количество митохондрий, но и локализация их в нервных клетках; больше митохондрий сосредоточивается в областях синоптических окончаний. Анализ ультраструктуры митохондрий с помощью электронного микроскопа показывает, что в зрелом мозге присутствует большее число относительно небольших по диаметру, но удлиненных митохондрий, чем в мозге новорожденных животных. Появление таких митохондрий приурочено к развитию дендритных сплетений.
Наряду с увеличением количества митохондрий в головном мозге с возрастом примерно вдвое повышается содержание основных компонентов дыхательной цепи митохондрий: цитохромов и флавопротеидов.
Накопление компонентов дыхательной цепи митохондрий мозга идет неравномерно: показано медленное нарастание уровня цитохромов в первые 15 дней постнатального развития и более интенсивное в интервале между 15-м и 30-м днями; к концу последнего периода содержание основных переносчиков дыхательной цепи митохондрий близко к уровню, характерному для взрослых животных. Именно период 2-й – 4-й недели развития для крыс связан с интенсивной миелинизацией, завершением развития нейронов, появлением электрической активности коры больших полушарий и двигательных реакций при электростимуляции мозга.
Одним из наиболее важных этапов в функционировании дыхательной цепи митохондрий является передача электронов от цитохрома а3на кислород. Как известно, это наиболее медленная реакция среди окислительно-восстановительных реакций цитохромов. Активность цитохромоксидазы, как и количество компонентов дыхательной цепи, в головном мозге с возрастом увеличивается примерно вдвое. Активность цитохромоксидазы несколько большая в нейроглиальных клетках, чем в нейронах.
Таблица 6. Содержание основных компонентов дыхательной цепи митохондрий в головном мозге взрослых и растущих кроликов
| Возраст животных, дни | Митохондрии коры больших полушарий | Митохондрии ствола мозга | ||||||||
| флаво-гтро-теиды | цитохромы | флаво-про-теиды | цитохромы | |||||||
| b | а | а3 | с+с1 | b | а | аз | ||||
| 1 | 0,60 | 0,20 | 0,21 | 0,24 | 0,07 | 1,23 | 0,42 | 0,41 | 0,49 | 0,13 |
| 15 | 0,76 | 0,20 | 0,22 | 0,4:1 | 0,06 | 0,85 | 0,48 | 0,31 | 0,54 | 0,09 |
| 30 | 1,47 | 0,45 | 0,45 | 0,51 | 0,15 | 2,64 | 0,72 | 0,67 | 0,99 | 0,27 |
| Половозрелые | 1,81 | 0,67 | 0,64 | 0,78 | 0,20 | 2,48 | 0,90 | 0,90 | 1,23 | 0,27 |
Последовательность компонентов дыхательной цепи митохондрий и характер их взаимодействия в митохондриях мозга не отличаются от такового в митохондриях любой другой ткани. Как известно, скорость окислительно-восстановительных превращений компонентов дыхательной цепи значительно превышает скорость реакций дегидрирования субстратов, поэтому именно дегидрогеназные реакции определяют в конечном счете интенсивность окисления энергетических субстратов тканью. Этим же объясняется и значение для интенсивности окислительных процессов в ткани отношения активности дегидрогеназ к содержанию основных компонентов дыхательной цепи. Установлено, что в тканях с высокой скоростью окисления соотношение активности ферментов, лимитирующих ЦТК, к содержанию цитохромов а+а3или цитохрома с обычно превышает такое соотношение для тканей с более низкой интенсивностью окислительных процессов.
Следовательно, существование подобного соотношения в митохондриях головного мозга можно рассматривать как структурную основу, обеспечивающую высокую интенсивность окислительного и энергетического обмена.
7. ФОНД МАКРОЭРГИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В МОЗГЕ; ИНТЕНСИВНОСТЬ ИХ ОБРАЗОВАНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
Высокая скорость потребления головным мозгом глюкозы и кислорода сопряжена с интенсивным образованием макроэргических соединений. Среди богатых энергией соединений в мозге основная доля принадлежит компонентам адениннуклеотидной системы и креатинфосфату, в то время как трифосфаты гуанина, цитозина, уридина и других составляют менее 10% от суммы макроэргов. Средние данные по содержанию в головном мозге компонентов адениннуклеотидного пула, а также системы креатин-креатинфосфат представлены в табл. 7.
В целом соотношение адениновых нуклеотидов в тканях мозга и печени примерно одинаково', основной составляющей адениннуклеотидного пула является в обоих тканях АТФ. Однако уровень АДФ и особенно АМФ в мозге значительно ниже, чем в печени. Распределение основных макроэргических соединений примерно одинаково во всех отделах мозга.