Влияние гамма-аминомасляной кислоты на процессы, протекающие в организме (стр. 3 из 5)
1.2 Ноотропил и другие лекарственные средства
В начале 60-х годов бельгийские фармакологи получили соединение, которое представляло собой гамма-аминомасляную кислоту, свернутую в кольцо и снабженную некоторыми дополнительными радикалами. Профессор К. Джурджеа и его сотрудники установили, что это соединение значительно улучшает память и облегчает процесс обучения, то есть влияет на высшие интеллектуальные функции мозга. Поскольку по-латыни "мышление и разум" - "noos", а "средство" - "tropos", новое лекарство получило название ноотропил. Все последующие лекарства с подобным действием стали называться ноотропными. Вещества этой группы улучшают интегративные процессы в мозге, память, а также повышают устойчивость мозга к стрессовым воздействиям.
Ноотропил выпускается в разных странах мира под более чем 30 наименованиями, что свидетельствует о его необычайной популярности (в России он известен как пирацетам).
Ивадал - первый в новом классе небензодиазепиновых снотворных. Этот химически отличающийся класс - имидазопиридины - обладает уникальным сочетанием селективности по отношению к рецепторам, способностью сохранять нормальную структуру сна и благоприятным профилем фармакокинетических и фармакодинамических свойств
1.3 Структура и химический состав Ивадала
Ивадал по своему химическому составу отличается от класса бензодиазепиновых (Рис. 4). Действующее вещество-золпидема тартрат-представляет собой кристаллический порошок белого или практически белого цвета, умеренно растворимый в воде, спирте и гликоле пропилена. Он имеет молекулярный вес 764,88.
Рис. 4. Структурные формулы Ивадала и некоторых производных бензодиазепина
Известны три подтипа омега - рецепторов (известных ранее под названием бензодиазепиновых рецепторов). Большинство бензодиазепиновых снотворных связываются не селективно со всеми тремя подтипами рецепторов. В отличие от них, Ивадал является агонистом преимущественно омега-1 рецепторов (25,29). Исследования in vitro показали, что рецепторы омега-1, омега-2 и некоторые омега-3 рецепторы встречаются по всей центральной нервной системе, хотя омега-3 рецепторы больше распределены на периферии. Как выяснилось омега-1, омега-2 и омега-3 рецепторы располагаются на отдельной протеиновой субъединице макромолекулярного комплекса, ответственного за постсинаптическую рецепцию такого нейромедиатора как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и представляют из себя хлоридный ионофор. При этом места связывания ГАМК или ГАМК-рецепторы (ГАМКp) располагаются на других протеиновых субъединицах ГАМК-рецепторного комплекса. Омега-рецепторы и рецепторы ГАМК находятся в аллостерическом взаимодействии. Связывание ГАМК с ГАМКp вызывает открытие хлоридного канала для перемещения ионов хлора внутрь нейрона. Это приводит к повышению отрицательного заряда на внутренней стороне клетки или гиперполяризации постсинаптической мембраны. Как следствие снижается возбудимость нейрона. Ивадал, связываясь с омега-рецептором повышает сродство ГАМК с ГАМК-рецептром , а также усиливает проникновение ионов хлора внутрь клетки посредством ГАМК-независимого механизма.
Рис. 5. Гипотетическая модель макромолекулярного ГАМК-рецепторного комплекса и работы канала хлора, схематически изображающая местоположения ГАМК и омега-1 рецепторов
Способность Ивадала селективно связываться с омега-1 рецепторами не является абсолютной, но должна рассматриваться, как его уникальная фармакологическая особенность, в отличие от бензодиазепинов. Такие характерные черты Ивадала, как относительное отсутствие миорелаксирующего и противосудорожного действия, а также сохранение стадий глубокого сна (стадии 3 и 4), которые выявлены при применении терапевтических доз, объясняются по всей видимости, относительным отсутствием взаимодействия с омега-2 рецепторами.
Кроме того, выделяют группу ноотропных средств со сходным действием, которая довольно неопределенна. Кроме упомянутых аминолона, натрия оксибутирата, фенибута и пикамилона к ней относят также ацефен, пиритинол, винпоцетин, кавинтон, ницерголин, оротовую кислоту, ксантинол никотинат, женьшень, лимонник и другие. Последние препараты присоединены к ноотропным средствам условно, поскольку не только не относятся к ГАМК-подобным веществам, но даже не влияют на ее обмен. Они объединены по одному общему свойству: улучшение памяти и облегчение обучения.
Если рассматривать ноотропное действие таких препаратов в целом, то можно выделить четыре основных их свойства (у разных препаратов они выражены в разной степени, что придает им определенное своеобразие). Во-первых, они способны восстанавливать баланс между возбудительными и тормозными процессами в мозге. Во-вторых, эти вещества активизируют обмен и энергетические процессы в нервных клетках. В-третьих, повышают выносливость нейронов к кислородному голоданию и, наконец, расширяют сосуды мозга и устраняют их спазмы. Все это позволяет улучшить работу мозга, дает ему возможность противостоять старению и перегрузкам.
Фармакологи уверены, что в ближайшие годы должны появиться ноотропные средства следующего поколения, которые преобразят жизнь человечества, избавят его от болезней мозга, обеспечат активную старость, а также позволят лечить врожденное слабоумие. Пока, несмотря на получение усовершенствованных аналогов пирацетама, это еще вопрос будущего
2 Метаболиты ГАМК в организме
ГОМК - это химическое соединение, похожее по структуре на тормозной неромедиатор ГАМК. Предполагается, что ГОМК выполняет нейромодулирующую функцию в ЦНС, оказывая влияние на работу дофаминергичекой и ГАМК-ергической систем. ГОМК соответсвует многим критериям нейромодулятора или нейротрансмиттера она является метаболитом ГАМК, синтезируется и хранится в нейронах. При нейрональной деполяризации происходит выброс ГОМК во внеклеточное пространство по кальций-зависимому механизму. Стимуляция рецепторов вызывает гиперполяризацию в дофаминергических структурах и снижение выброса дофамина. Однако, в гиппокампе и во фронтальной коре ГОМК вызывает деполяризацию, вторичную по отношению к обмену цГМФ и инозитол-фосфата. При метаболизме ГОМК ГАМК снова не образуется.
Считается, что физиологические и фармакологические эффекты ГОМК опосредованы специфическими ГОМК-рецепторами, ГАМКб-рецепторами или их комбинацией. Преклинические исследования на обезьянах продемонстрировали, что ГОМК вызывает ступор наподобие транса, сопровождающегося изменениями ЭЭГ и гипотермией. При печеночной недостаточности и алкогольной интоксикации наблюдается снижение уровня синтеза и деградации ГОМК, что приводит к повышению концентрации ГОМК в плазме и увеличению ее токсичности.
Многие злоупотребляют ГОМК, посещая ночные клубы и рейвы, в то время как другие синтезируют ГОМК по рецептам из интернета. Немало и тех, кто употребляет ГОМК в расчете на ее анаболический эффект. Некоторые используют ГОМК для самолечения при депрессии и алкоголизме, хотя ее эффективность при данных диагнозах еще недостаточно подтверждена. Поскольку наличие ГОМК в алкогольных напитках практически невозможно определить, она приобрела репутацию наркотика изнасилований. Сообщается о множестве смертельных случаев, связанных с интоксикацией ГОМК и GBL в США. Вследствие участившихся случаев злоупотребления ГОМК, каждый случай беспричинной внезапной комы без указания на ЧМТ и на употребление других препаратов, и без признаков повышенного внутричерепного давления следует рассматривать как возможную передозировку ГОМК и лечить соответствующе. Не разработаны рутинные скрининговые исследования для ГОМК.
2.1 Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему ГАМК
Точный механизм фармакологического действия ГОМК остается до конце не изученным. Однако, результаты многих исследований позволяют предположить возможность присутствия специфических сайтов связывания ГОМК вне ГАМК-рецепторов. Также постулируется, что ГОМК может воспроизводить эффекты ГАМК, действуя в качестве нейротрансмиттера или нейромодулятора. Существуют доказательства того, что ГОМК может действовать по ГАМК-независимому механизму. Важным для клиники вопросом остается: как ГОМК работает в пределах ГАМК-эргической тормозной системы?.
Поведенческие и биохимические свойства ГОМК отличаются от таковых для ГАМК. Одни исследователи предполагают, что ГОМК в равной мере не влияет на ГАМКа и ГАМКб опосредованные реакции . По данному вопросу имеются противоречивые данные . По представлениям некоторых авторов, ГОМК не является прекурсором ГАМК или ГАМК-агонистом. Тем не менее, предшественник ГОМК, гамма-бутиролактон (GBL), может обладать ограниченной ГАМК-агонистической активностью. Одна из теорий предполагает, что ГАМКб-рецепторы могут стимулироваться ГАМК, образуемой в процессе метаболизма ГОМК. По другой теории ГОМК вызывает опосредованное G-белками снижение активности аденилатциклазы. Это влияние осуществляется через специфический (отличный от ГАМКб) пресинаптический ГОМК-рецептор, связанный с G-протеином .
2.2 Предполагаемые механизмы действия: влияние на систему дофамина
ГОМК оказывает мощное тормозное влияние на дофаминергическую систему. В норме концентрация ГОМК в базальных ганглиях в 2-3 больше, чем в коре головного мозга. ГОМК часто используется в нейробиологических исследованиях, поскольку она - одно из немногих веществ, оказывающих ингибирующее действие на выброс дофамина in vivo. Замечено, что у крыс, анестезированных уретаном, и у пациентов с высоким уровнем кальция в плазме развивается парадоксальная реакция на ГОМК. В этих случаях ГОМК стимулирует выброс дофамина.