Не исключено, что влияние сердечных гликозидов на активность Nа, К-АТФазы, а возможно, и других ферментов, имеющих существенное значение для реабсорбции натрия, связано, по крайней мере отчасти, с их способностью блокировать тиоловые группы. Так, например, унитиол снижает действие наперстянки на изолированное сердце лягушки (Меерсон Ф. 3. и др., 1963). С помощью гистохимических методов выявлено снижение активности тиоловых групп в эпителии почек после введения кошкам сердечных гликозидов (Говоров В. П., Рогов А. А., 1960). В связи с этим в нашей лаборатории исследовано влияние донаторов SН-групп (унитиол и цистеин) на ренальный эффект строфантина. На собаках строфантин вводили в почечную артерию на фоне внутривенной инфузии унитиола и цистеина, или же совместно с унитиолом (Пахмурный Б. А., 1967). При этом эффект строфантина сохранялся, но был значительно менее выражен за счет меньшего угнетения реабсорбции натрия и воды. Сами по себе унитиол и цистеин в дозах 0,5 мг/кг в 1 минуту не изменяли мочеотделение или незначительно его усиливали. Очевидно, в механизме действия гликозидов на канальцевую реабсорбцию некоторую роль играет их влияние на тиоловые группы.
Угнетая мембранную АТФазу и уменьшая активный транспорт натрия, сердечные гликозиды тем самым могут косвенно снижать интенсивность гликолиза и дыхания, что было подтверждено на срезах почек крыс и кроликов. В исследованиях нашей лаборатории выраженное снижение тканевого дыхания в почках было обнаружено как при введении строфантина крысам, так и при добавлении его в инкубационную среду (Пахмурный Б. А., 1976).
Весьма дискутабельным вопросом является локализация действия сердечных гликозидов в нефроне. Обнаружено, что Nа, К-АТФаза играет наиболее важную роль в реабсорбции натрия в толстом отделе восходящего колена петли и в дистальном извитом отделе и значительно меньшую — в проксимальном отделе нефрона. Это согласуется с данными о более высокой активности фермента в наружном мозговом слое, чем в корковом. Например, при введении оуабаина в почечную артерию и измерении с помощью термопар температуры в разных частях почек для определения уровня обменных процессов, было отмечено снижение теплообразования в наружном мозговом веществе на 52%, а в корковом — на 28%. Авторы считают, что гликозиды угнетают транспорт натрия главным образом в дистальном отделе, что согласуется с результатами, полученными на собаках с использованием метода stopflow. Существует мнение, что наряду с угнетением дистального транспорта натрия гликозиды снижают и реабсорбцию калия в этом отделе нефрона, с чем связано их калийуретическое действие. Имеются и другие данные о преимущественном действии сердечных гликозидов на активность мембранной АТФазы в дистальном отделе нефрона, в том числе полученные при изучении концентрирующей функции почек клиренсным методом после введения дигоксина в почечную артерию.
Вместе с тем нельзя исключить действие сердечных гликозидов и в проксимальном отделе. Найдено, например, зависящее от дозы снижение активности мембранной АТФазы под влиянием оуабаина в корковом веществе почки при отсутствии существенных изменений в мозговом веществе. Данные нашей лаборатории также указывают на действие сердечных гликозидов в проксимальном отделе. Об этом говорит, в частности, снижение реабсорбции натрия в ряде опытов до 75—65%, что невозможно при блокаде только дистального транспорта (Пахмурный Б. А., 1969). В лаборатории Ю. В. Наточина также получены данные о влиянии строфантина на транспорт натрия в обоих отделах нефрона (Бессонов Б. И., Буцук С. В., 1972). Косвенным подтверждением действия гликозидов в проксимальном отделе нефрона является их угнетающее влияние на реабсорбцию глюкозы (Оганесян А. С., 1964) и канальцевую секрецию кардиотраста, обнаруженное при введении строфантина в почечную артерию собак (Пахмурный Б. А., 1968). Еще раньше в опытах на срезах было показано снижение накопления парааминогиппурата, что связано, по мнению авторов, со снижением содержания калия в срезах вследствие угнетения транспорта катионов. Действительно, добавление калия в среду снижало эффект строфантина, но не влияло на угнетение накопления ПАР, вызванное аноксией. В опытах с микроперфузией проксимальных отрезков канальцев в срезах коркового вещества в почках крыс также были получены данные о влиянии оуабаина на транспорт натрия в проксимальном отделе.
В последнее время появляются данные о возможном действии гликозидов на транспорт натрия, не связанном с ингибированием АТФазы. В опытах на мочевом пузыре жабы показано, например, что строфантин не только угнетает движение натрия через серозную мембрану, но и поступление его через слизистую оболочку.
Предполагается существование двух путей поступления натрия в клетку, один из которых чувствителен к строфантину.
Хотя мы до сих пор не делали различий между отдельными сердечными гликозидами в отношении их влияния на почки, не ничего удивительного в существовании определенной связи между особенностями их строения и натрийуретической активностью. Правда, имеющиеся по этому вопросу сведения носят пока отрывочный характер, так как получены в разных условиях и изучены в различных соединениях. При введении в почечную артерию собаки наиболее активными оказались гликозиды с альфа/гамма-ненасыщенными лактонами. По данным Vogel и др. (1962), при перфузии изолированных почек лягушек степень угнетения реабсорбции натрия была выражена следующим образом:
конваллятоксин>дигитоксин>строфантин> >дигоксин
Однако по угнетению транспорта натрия в коже лягушки наиболее активными оказались К-строфантин, К-строфантозид и оуабаин, а дигитоксин действовал много слабее (Наточин Ю. В., Лаврова Е. А., 1972). Авторы считают, что это зависит от расположения атомов при С-19. Присутствие альдегидной группировки усиливает эффект. Кроме того, они указывают на роль ацетильного радикала, так как ацетилдигитоксин активнее дигитоксина, а ланатозид активнее дезацетилланатозида. На коже лягушки строфантин оказался более активным ингибитором транспорта натрия по сравнению с его генином (Наточин Ю. В., Лаврова Е. А., 1972). Возможно, что это свойство, давно известное по отношению к действию на миокард, обязано тому, что сахаристая часть гликозида способствует более прочному связыванию его с мембранной АТФазой.
2. Антибластомные средства
В литературе имеется много сообщений о клинических наблюдениях в отношении влияния цитостатических средств на функцию почек, но их интерпретация затруднена, так как опухолевый процесс сам по себе сопровождается определенными изменениями водно-солевого обмена (Нашинский В. Г., 1970) и деятельности почек (Нашинский В. Г., 1971). Экспериментальные данные указывают на то, что малые (терапевтические) дозы большинства антибластомных средств не оказывают существенного влияния на функцию почек, чего нельзя сказать о максимально переносимых и субтоксических дозах. Последнее может иметь практический интерес, поскольку именно эти дозы нередко приходится применять в клинике.
Первый из производных хлорэтиламина„ предложенный для применения в медицинской практике, эмбихин в токсической дозе тормозит диурез у собак и снижает почечный кровоток. Сарколизин и фторэмбихин в дозах, втрое превышающих терапевтические, угнетают у крыс диурез после водной нагрузки, хотя фторсарколизин, наоборот, усиливает мочеотделение (Рампан Ю. И., 1961). Допан и сарколизин, по данным А. П. Беликовой (1960), в токсических дозах, помимо снижения диуреза после водной нагрузки, вызывают в ряде случаев альбуминурию и дистрофические изменения в почках. Под влиянием фтордопана альбуминурия не развивается, а сниженный диурез постепенно нормализуется.
При изучении влияния на функции почек дегранола (Домникова Р. С., 1969, 1971) было выявлено, что однократно введенный препарат резко тормозит диурез у собак после водной нагрузки, а также снижает выделение натрия и калия в ближайшие несколько дней после введения. Обычный диурез не изменяется. К началу второй недели снижается фильтрация и нарастает содержание мочевины в крови, что предшествует гибели животных. У крыс препарат в дозах 60—80 мг/кг на следующий день после введения повышает суточное мочеотделение и натрийурез за счет снижения реабсорбции. Повышение дозы до 90 мг/кг вызывает торможение диуреза, хотя выделение натрия остается повышенным. Аналогично действовал и циклофосфан (Брюханов В. М., 1970). Те же результаты получены у собак. Однако оба препарата в большей степени угнетали ка-нальцевую секрецию. Усиление натрийуреза при неизмененном суточном диурезе у крыс отмечено после инъекции тиофосфамида (Домникова Р. С., 1971).
Из антиметаболитов выраженное влияние на функцию почек оказывает меркаптопурин: кроме угнетения канальцевой секреции он умеренно снижает диурез и фильтрацию, в токсических дозах у собак увеличивает мочеотделение за счет угнетения реабсорбции (Фоменко, 1969а). Клинические наблюдения свидетельствуют о снижении почечного кровотока и фильтрации, а также нарастании остаточного азота в крови и появлении морфологических изменений в почках под влиянием метотрексата.
Механизм действия алкилирующих цитостатиков на мочеотделение, вероятно, многообразен. Следует учитывать изменения гемодинамики, в частности снижение почечного кровотока и фильтрации, а также выраженное влияние на центральную нервную систему (Рампан Ю. И., 1961), в зависимости от которой, как мы считаем, находится выраженность диуреза. Так, например, отмечены случаи водной интоксикации через несколько часов после внутривенного введения циклофосфамида больным на фоне водной нагрузки. Что касается усиления натрийуреза, то этот эффект может зависеть от угнетения препаратом активного транспорта натрия в результате прямого влияния на канальцевый эпителий. В пользу этого говорят данные гистохимических исследований о снижении активности сукцинатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, особенно в клетках проксимального отдела нефрона, после введения кроликам циклофосфана (Брюханов В. М., Никитина Т.Д., 1973).
Заметным влиянием на функцию почек обладают и противоопухолевые антибиотики, если они применяются в дозах, выше терапевтических. Так, аурантин в этих случаях тормозит диурез после водной нагрузки (Белова А. П. и др., 1960), оливомицин, кроме того, приводит к нарастанию остаточного азота в крови (Баумдггейн В. Е., Гольдберг Л. Е., 1964), Брунеомицин и рубомицин в переносимых дозах мало влияют на функцию почек и вызывают существенное увеличение азотемии лишь перед гибелью животных, которая наступает вследствие резкого угнетения кроветворения (Баумштейн В. Е., 1969).
ЛИТЕРАТУРА
1) Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.
2) Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.