План

1. Сердечные гликозиды

2. Антибластомные средства

Литература

1. Сердечные гликозиды

История введения в медицину сердечных гликозидов указывает на то, что они применялись сначала в качестве диуретиков. Позже выяснилось их прямое влияние на сердце, и в течение многих десятилетий действие гликозидов на почки считалось косвенным, зависящим от изменений работы сердца, а, следовательно, гемодинамики. Такое мнение казалось весьма логичным и вошло в учебники фармакологии как пример прямого и косвенного действия. Литература, подтверждающая диуретическое действие растений, содержащих сердечные гликозиды, и отдельных гликозидов, весьма велика, и мы не станем ее приводить, тем более что механизм ренального действия в ней, как правило, не рассматривается.

В 50-х годах появились данные о влиянии гликозидов на транспорт электролитов через клеточные мембраны. Было показано, например, что наперстянка угнетает активный транспорт натрия через мембрану эритроцитов. Позже выяснилась важная роль Nа, К-АТФазы в транспорте натрия и калия через возбудимые мембраны и ингибирование этого фермента сердечными гликозидами. Поскольку активность Nа, К-АТФазы отмечена и в почках, возник интерес к изучению реального действия сердечных гликозидов. Этому способствовали данные некоторых авторов, указывающих на возможность прямого действия сердечных гликозидов на почки, не привлекшие к себе в свое время должного внимания. К ним относятся исследования, проведенные на сердечно-легочном препарате собаки, в которых было показано диуретическое действие наперстянки, а также гликозида олеандра фолинерина (Дмитриева Н. М., 1946). Это действие не связано с усилением почечного кровотока. На возможность прямого действия указывали и клинические данные о диуретическом и салуретическом действии дигоксина у некоторых больных без повышения фильтрации или почечного кровотока, а также другие наблюдения, в том числе данные о введении дигоксина, оуабаина и других гликозидов в почечную артерию собаки.

В связи с этим в нашей лаборатории, начиная с 1963 г., проводилось исследование механизма действия сердечных гликозидов на мочеотделение.

На крысах, сердца которых мало чувствительны к действию гликозидов, было показано, что строфантин и конваллятоксин проявляют выраженное диуретическое и салуретическое действие (Пахмурный Б. А., 1965). При этом экскреция креатинина не увеличивается, что косвенно указывает на неизменность клубочковой фильтрации. Диуретический эффект, не связанный, судя по выделению креатинина, с изменениями фильтрации, наблюдался под влиянием сердечных гликозидов и у мышей, причем эффект нарастает с увеличением дозы.

В хронических опытах на собаках имелась возможность с большей точностью судить об изменениях фильтрации и канальцевой реабсорбции под влиянием гликозидов, а также выявить изменения функции почек в динамике на протяжении ближайших часов после введения препаратов. При этом было подтверждено, что диуретический и натрийуретический эффекты, вызываемые при использовании этих доз, обязаны исключительно снижению реабсорбции натрия и воды, а не увеличению фильтрации или почечного кровотока. Последний после введения дозы 100 мкг/кг даже несколько снижался. Следует отметить, что повышение диуреза и натрийуреза под влиянием гликозидов начинается не сразу. На протяжении первого часа после внутримышечной инъекции отличается незначительное, но достоверное снижение экскреции натрия и в некоторых случаях мочеотделения. Затем эти показатели и в меньшей степени калийурез нарастали. Все показатели в среднем за четыре часа после инъекции выражены в процентах к таковым за предшествовавший час. В контрольных опытах все они (за исключением реабсорбции) оказались сниженными, что свойственно собакам, стоящим в станке. Легко видеть, что нарастание диуреза и натрийуреза идет параллельно увеличению дозы строфантина и зависит исключительно от снижения реабсорбции при практически неизменной фильтрации. В качестве иллюстрации приводим результаты одного из опытов.

В связи с приведенными данными о двухфазном действии, гликозидов укажем на опыты, проведенные invitro, в которых активность мембранной АТФазы в микросомальной фракции миокарда при малых концентрациях гликозидов повышается, а при увеличении концентрации угнетается. На курах малые дозы строфантина усиливали транспорт натрия, а более значительные— угнетали его.

Можно было думать, что ренальный эффект гликозидов, зависящий от снижения канальцевой реабсорбции, характерен для однократного введения препарата, тогда как при многодневном введении на первом плане окажутся изменения гемодинамики, и натрийуретическое действие будет обязано ускорению скорости клубочковой фильтрации. Для проверки этого предположения были проведены опыты с введением строфантина, и конваллятоксина в течение 7—8 дней крысам и 10 дней собакам (Пахмурный Б. А., 1967). При этом получены те же результаты, что и при однократном введении гликозидов: усиление диуреза и салуреза без изменений фильтрации. Эффект гликозидов был связан исключительно со снижением канальцевой реабсорбции.

Полученные данные указывают на то, что диуретическое и натрийуретическое действие сердечных гликозидов может быть результатом прямого воздействия на почки, а не опосредоваться через изменение сердечной деятельности, так как:

1) оно наблюдается у животных, сердца которых мало чувствительны к гликозидам,

2) не связано с изменениями фильтрации, а зависит от снижения канальцевой реабсорбции натрия и воды.

Третьим и решающим доказательством непосредственного воздействия гликозидов на почки служат данные, полученные при введении их в почечный кровоток. В отличие от зарубежных авторов, мы производили катетеризацию почечной артерии, как в остром, так и в хроническом опыте (Берхин Е. Б., Иванов Ю. И., 1972). При этом полученные изменения были одинаковыми, но чувствительность почек в условиях хронического опыта была выше, вследствие чего равные эффекты вызывались меньшими дозами гликозидов. Капельное введение в почечную артерию строфантина или конваллятоксина в течение 40—100 минут в общей дозе 10—100 мкг/кг сопровождается односторонним усилением диуреза и натрийуреза за счет резкого снижения реабсорбции (Пахмурный Б. А., 1965). Фильтрация изменяется незначительно. Со стороны контралатеральной почки изменения отсутствуют, за исключением некоторых случаев, когда вводили большие дозы гликозидов, попадающих в общий кровоток в количествах, достаточных для изменения функции контрольной почки. Калийурез практически не изменяется или слегка усиливается, но это действие в большинстве случаев бывает двусторонним.

Установив, что сердечные гликозиды оказывают непосредственное влияние на канальцевый аппарат почек, мы попытались выяснить возможные механизмы этого действия.

В литературе высказывалась мысль о связи между действием гликозидов на почки и их химической близостью к гормонам коры надпочечника (Говоров В. П., 1960). Исходя из строения сердечных гликозидов, можно было предположить, что они представляют собой антиметаболиты минералокортикоидов, проявляя благодаря этому антиальдостероновое действие на уровне канальцевого эпителия. Такое предположение высказано, в частности, П. И. Беренским и И. В. Комиссаровым (1965, 1966), наблюдавшими антагонизм между строфантином и дезоксикортикостероном в отношении их влияния на транспорт натрия и воды. Однако при введении строфантина в почечную артерию адреналэктомированных собак диурез и натрийурез у них изменялся! обычно (Б. А. Пахмурный, 1966). Строфантин оказывал отчетливое действие у интактных и адреналэктомированных собак также на фоне предварительного введения ДОКСА, хотя усиление диуреза и натрийуреза наступало в этом случае несколько позже. Известно, что усиление минералокортикоидами реабсорбции натрия сопровождается повышением активности сукцинатдегидрогеназы, особенно в дистальном отделе канальцев (Наточин Ю. В. и др., 1960). В гистохимических исследованиях А. А. Волощенко и Б. А. Пахмурного (1966) подтверждено, что в почках адреналэктомированных собак снижается активность сукцинатдегидрогеназы, а введение животным ДОКСА восстанавливает содержание фермента. Между тем под влиянием строфантина, введенного в почечную артерию, наряду со снижением реабсорбции натрия повышалась активность сукцинатдегидрогеназы (Пахмурный Б. А., Волощенко А. А., 1965), как у интактных, так и у адреналэктомированных собак. Повышение активности фермента наряду с усилением натрийуреза наблюдалось и у крыс (Пахмурный Б. А., 19766). Следовательно, нет оснований считать, что эффекты сердечных гликозидов на функцию почки связаны с антиальдостероновым действием.

В настоящее время не вызывает сомнений, что прямое влияние гликозидов на почки зависит главным образом, если не исключительно, от угнетения активности Nа, К-АТФазы. Одно из важных доказательств этому было получено в нашей лаборатории при исследовании влияния калия на ренальный эффект строфантина (Пахмурный Б. А., 1966). Известно, что ионы калия с наружной стороны клеточной мембраны, подобно натрию с внутренней стороны, стимулируют активность Nа, К-АТФазы. Этим объясняется, в частности, снижение калием кардиотонического эффекта сердечных гликозидов. Следовательно, если натрийуретическое действие гликозидов связано с угнетением мембранной АТФазы, оно должно угнетаться при избытке калия. Действительно, при введении в почечную артерию строфантина на фоне внутривенной инфузии хлорида калия в дозе, которая сама по себе не изменяла мочеотделение (0,2—0,8 ммоль/мин), диурез и натрийурез не повышались, что соответствует данным Сабе и др. (1961). Учитывая, что повышение уровня калия в крови стимулирует мобилизацию альдостерона, можно было думать, что антагонизм калия и строфантина связан с этим экстраренальным механизмом. В связи с этим хлорид калия в дальнейшем вводили совместно со строфантином в почечную артерию или же опыты проводили на адреналэктомированных собаках. В обоих случаях калий по-прежнему предотвращал диуретическое и натрийуретическое действие строфантина. Следовательно, антагонизм между калием и строфантином реализуется на уровне почечных канальцев, благодаря противоположному влиянию на активность Nа, К-АТФазы.

Влияние на почки гликозидов и антибластомных средств (стр. 1 из 2)

План