В настоящее время появилась возможность объяснить действие этакриновой кислоты, исходя из представления о наличии в клеточной мембране натриевого насоса, отличного от Na, К-АТФазного. Согласно этому представлению, кроме натрий-калиевого насоса, чувствительного к сердечным гликозидам, имеется второй насос, который может действовать в присутствии гликозидов и не зависит от присутствия внеклеточного калия. Этот насос активно переносит натрий, за которым следует хлор и вода, без обмена на калий. Этакриновая кислота является ингибитором этого насоса, который,, возможно, связан с Мg-зависимой АТФазой, активность которой угнетает этакриновая кислота. Имеются данные в пользу того, что этакриновая кислота, подобно фуросемиду может снижать активный транспорт хлора в восходящем колене петли Генле. Этим можно объяснить выраженное хлоруретическое действие этакриновой кислоты, напоминающее влияние ртутных диуретиков и фуросемида.
Этакриновая кислота угнетает транспорт хлора через мембрану эритроцита, и этот эффект не зависит от влияния на тиоловые группы, так как дигидроэтакриновая кислота, которая не связывает SН-группы, оказала то же влияние на транспорт хлора. При сравнении других производных феноксиуксусной кислоты выяснилось, что они угнетают транспорт хлора в эритроциты пропорционально липофильности. В связи с этим авторы предположили, что этакриновая кислота взаимодействует с гидрофобными участками мембранных белков, участвующих в транспорте хлора.
Важной особенностью действия этакриновой кислоты является нарушение концентрационной функции почек, на что указывает угнетение реабсорбции «осмотически свободной» воды в дистальном отделе нефрона. Это может быть результатом не только угнетения транспорта натрия и хлора в восходящем колене петли, но и снижения проницаемости стенок собирательных трубок для воды, т. е. действия, противоположного эффекту АДГ. В связи с этим интересны данные о торможении этакриновой кислотой аденилатциклазы в гомогенатах почек, причем это действие не устранялось введением АДГ или изадрина (Ebel, 1974). Во фракции плазматических мембран мозгового слоя почки собаки этакриновая кислота и ее главный метаболит цистеин-этакриновая кислота угнетают аденилат-циклазу, стимулируемую АДГ (Barnes еt аl., 1975). Уровень цАМФ в стенке мочевого пузыря жабы также снижается. На перфузируемых собирательных трубках почки кролика показано, что этакриновая кислота (10~5 М) на 50% угнетает эффект АДГ (но не влияет на действие теофиллина или цАМФ). Следовательно, этакриновая кислота является антагонистом АДГ на уровне рецептора.
Другой причиной нарушения концентрации мочи, может быть, усиление кровотока в мозговом слое, поскольку показано, что градиент осмотической концентрации в сосочковом слое по сравнению с наружным слоем мозгового вещества (а тем более корковым веществом) под влиянием этакриновой кислоты практически исчезает. Действительно, сопротивление сосудистой стенки в почке собаки после внутривенного введения диуретика кратковременно увеличивается, а затем длительно снижается, что указывает на расширение сосудов (Dluhy еt аl., 1970). Артериальное давление при этом не изменяется. Возможно, что ускорение почечного кровотока, особенно мозгового, связано с усилением биосинтеза простагландинов, которое, как мы видели, вызывает также введение фуросемида. При введении этакриновой кислоты в почечную артерию собаки наблюдалось увеличение почечного кровотока на 66±22 мл/мин. Однако, если перед этим животные получали индометацин, нарушающий синтез простагландинов, увеличение кровотока составило всего 8± ±6 мл/мин, т. е. практически отсутствовало (Williamson еt аl., 1974). Это указывает на возможное участие простагландинов в усилении почечного кровотока под влиянием этакриновой кислоты. Попутно отметим, что влияние этакриновой кислоты на клубочковую фильтрацию не отличается постоянством. Например, в трех одновременно выполненных исследованиях московких клиницистов фильтрация у больных снижалась (Лукомский П. Е. и др., 1970), повышалась (Сивков И. И. и др., 1970) или не изменялась (Ратнер Н. А. и др., 1971). Правда, в первом случае препарат вводили внутривенно. Кроме того, при изучении этого вопроса могли иметь значение условия введения препарата, подбор больных и др. По-видимому, введение препарата внутрь чаще увеличивает фильтрацию (Наточин Ю. В. и др., 1974). Упомянем, наконец, что, помимо рассмотренного подробно влияния на дистальный отдел нефрона, этакриновая кислота снижает реабсорбцию натрия также в проксимальном отделе, что показано методом микропункции на крысах и собаках. Это согласуется с данными более ранних исследований, проведенных на собаках с помощью метода остановленного мочеотделения. В. А. Кантария и А. А. Лебедев (1973) нашли снижение короткозамкнутого тока в проксимальном канальце крысы при введении этакриновой кислоты, что говорит от угнетении активного транспорта натрия в этом отделе.
ЛИТЕРАТУРА
1) Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.
2) Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.