План

1. Производные бензодиазепина

2. Фуросемид

3. Этакриновая кислота

Литература

1. Производные бензотиадиазина

К этой большой группе диуретиков относятся сульфон-амидные соединения, содержащие два конденсированных кольца: бензольное и тиадиазиновое. Синтез их начался в 1956 г. в США с хлортиазида. Затем появились более активные дихлотиазид, гидрофторметиазид, политиазид, трихлорметиазид (наква), циклометиазид. Достаточно сказать, что эффективная доза дихлортиазида в 10 раз, а циклометиазида в 500—1000 раз меньше дозы хлортиазида. Из тиазидов (так сокращенно называют эту группу), синтезированных в Советском Союзе, в настоящее время наиболее распространены дихлотиазид и циклометиазид.

В отличие от диакарба, также являющегося сульфон-амидным соединением, тиазиды очень слабо ингибируют карбоангидразу. Они не влияют и на активность мембранной АТФазы.

В настоящее время считают, что тиазиды угнетают энергетический обмен, в частности потребление жирных кислот в клетках начальной части дистального отдела нефрона, лежащей в наружной зоне мозгового вещества (толстый отдел восходящего колена петли) и частично в корковом, т. е. в «разводящем» сегменте. Уже говорилось, что жирные кислоты являются основным источником окислительного обмена в почках, тогда как потребление глюкозы в них весьма невелико.

В последние годы выявляется и другая сторона фармакодинамики тиазидов — их способность снижать экскрецию кальция и повышать его содержание в крови или, по крайней мере, не снижать реабсорбцию кальция, несмотря на угнетение транспорта натрия, тогда как обычно экскреция этих ионов изменяется, как правило, параллельно. Согласно данным микропункционных исследований, усиление реабсорбции кальция под влиянием тиазидов происходит в дистальном отделе нефрона. Экскреция его снижается у собак и при введении хлортиазида в почечную артерию. Следовательно, это влияние не является экстраренальным и не связано, например, с действием паратгормона, тем более что, после удаления паращитовидных желез отношение кальций/натрий в моче под влиянием хлортиазида продолжало снижаться. Введение животным, лишенным паращитовидных желез, хлортиазида и паратгормона вызывает усиленную задержку кальция. Между тем имеются данные о способности кальция блокировать натрийзависимое фосфорилирование АТФазы. Кроме того, кальций способствует снижению проницаемости апикальной мембраны для натрия. В нашей лаборатории было показано, что циклометиазид в отличие от других диуретиков (ртутные препараты, фуросемид) не усиливает экскрецию магния у крыс (Никитин А. И., 1973). Сходные результаты были получены в клинике у больных, получавших дихлотиазид (Наточин Ю. В. и др., 1974).

Кроме всего прочего, тиазиды стабилизируют цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу в мозговом веществе почки, уменьшают количество титруемых SН-групп в мембранной фракции, что, возможно, вызывает конформационные изменения мембранных белков, влияющие на их проницаемость. Имеются указания о влиянии тиазидов на гликолиз: они угнетают, например, образование молочной кислоты в гомогенате мозгового вещества почек крыс и собак. При этом тиазиды не угнетают лактатдегидрогеназу. При внутривенном введении крысам политиазида в почках через 30—45 минут снижается содержание лактата (больше в мозговом веществе) и пирувата (только в мозговом веществе) вследствие угнетения гликолиза, возможно, на уровне фосфоглицераткиназы. Те же авторы сообщают об угнетении под влиянием политиазида окислительного обмена в митохондриальной фракции коркового (но не мозгового) вещества за счет ингибирования малат-, глутамат- и сукцинатдегидрогеназы.

Вместе с действием в основном в дистальном отделе нефрона («разводящий» сегмент) тиазиды проявляют эффект и в проксимальном отделе. Так, на собаках было показано, что хлортиазид, если устранить его сосудосуживающее действие обладает значительным эффектом в проксимальном отделе. С этой целью в почечную артерию одной почки инфузировали ацетилхолин в дозах, не изменяющих фильтрацию, но увеличивающих почечный кровоток и натрийурез. Внутривенное введение на этом фоне хдортиазида приводило к еще большему усилению натрийуреза данной почки, несмотря на некоторое снижение фильтрации. С помощью микропункции установлено, что этот эффект зависел от угнетения проксимальной реабсорбции натрия. При перфузии перитубулярных капилляров почек у крыс йзоосмотическая реабсорбция натрия в проксимальном отделе под влиянием хлортиазида была также угнетена. Возможно, что при этом определенную роль играет некоторое угнетение активности карбо-ангидразы, хотя диуретическая активность некоторых тиазидов не коррелирует с их влиянием на этот фермент.

2. Фуросемид

Фуросемид — один из самых популярных современных диуретиков — известен с 1964 года и представляет собой сульфаниламидное соединение— производное антраниловой кислоты с метилфуриловым радикалом. Отличительной особенностью является быстро наступающее действие (3—4 минут после внутривенного введения), хотя продолжительность его сравнительно невелика. По силе действия он превосходит большинство других диуретиков.

Как будет показано далее, фуросемид угнетает реабсорбцию натрия в восходящем колене петли Генле и проксимальном отделе канальца. Однако механизм этого действия, несмотря на обилие исследований, остается неясным. Так, например, было найдено, что после введения крысам 100 мг/кг фуросемида резко угнетается активность Na⁺К⁺-АТФазы в Клетках восходящего колена петли и в извитой части дистального отдела канальца. Отсутствие изменений в проксимальном отделе авторы пытаются объяснить различным образом, например меньшой ролью АТФазы в этом отделе. Между тем Т. В. Крестинская и Н. Б. Манусова (1975) на высоте диуреза, вызванного фуросемидом, обнаружили снижение активности этого фермента (а также сукцинатдегидрогеназы) в проксимальном отделе и петле Генле. В опытах invitroугнеталась активность сукцинатдегидрогеназы, но не АТФазы. В связи с этим авторы предполагают, что влияние на Nа, К-АТФазу является следствием снижения транспорта натрия, зависящего от угнетения фуросемидом метаболизма в клетке. Снижение АТФазной активности в гомогенатах почек отметили Носk, Williamson (1965), которые, однако, не нашли корреляции между этим влиянием и натрийуретическим действием. Другие исследователи вообще не находили изменений активности АТФазы мембранной фракции при введении фуросемида крысам или добавлении его в инкубационную среду. Фуросемид не изменяет перенос натрия кожей лягушки, хотя в ней имеется АТФазный транспортный механизм (Наточин Ю. В., 1973). Подводя итоги, можно считать, что нет достаточных бснбваний объяснять эффект фуросемида угнетением активности АТФазы.

Переходя к действию фуросемида на энергетический обмен, следует отметить, что, согласно некоторым авторам, фуросемид угнетает гликолиз, особенно в мозговом веществе почек крыс, даже при внутривенном введении всего 5 мг/кг. Поскольку угнетение активного транспорта натрия может, как мы уже видели, вызвать вторичное угнетение энергетического обмена, некоторые авторы изучали этот вопрос в бесклеточных системах, где может проявиться только прямое влияние препарата на метаболизм. При этом было отмечено уменьшение образования молочной кислоты из предшественников. Авторы установили, что образование пирувата из фруктозо-1,6-дифосфата ингибировалось фуросемидом, но такого эффекта не было получено, если субстратом служил 3-фосфоглицерат. В последнем случае, однако, угнеталось образование молочной кислоты. Это указывает на две точки приложения для фуросемида в цепи гликолиза: одна между фруктозо-дифосфатом и 3-фосфоглицератом (возможно, фосфоглицератдегидрогеназа), вторая — между пируватом и лактатом (лактатдегидрогеназа). Интересно, что в обеих точках в качестве кофермента участвует НАД. С другой стороны, имеются данные о том, что гликолиз угнетается только в случае введения больших концентраций диуретика, тогда как в опытах на перфузируемой почке крысы гликолиз не изменялся при введении эффективных концентраций препарата. Авторы считают, что угнетение гликолиза не играет существенной роли в проявлении действия фуросемида на транспорт натрия.

Что касается аэробных процессов, то и в этом вопросе нет единства взглядов. Наряду с данными о снижении дыхания, а также активности малат-, глутамат- и сукцинатдегидрогеназы, есть данные об отсутствии изменений в потреблении кислорода, несмотря на угнетение реабсорбции натрия (Fulgraff, 1970). Fulgraff выдвигает две возможности для объяснения действия фуросемида: а) повышение проницаемости базальной мембраны для натрия, что снижает эффективность насоса и б) повышение сопротивления мембран переносу натрия, в результате чего при прежней трате кислорода реабсорбция натрия снижается. Возможно, что влияние фуросемида на проницаемость мембран находится в связи с его способностью блокировать SН-группы, так как их титруемое количество в мембранной фракции снижается. Фуросемид повышает натриевую проницаемость искусственных фосфолипидных мембран, а также клеточных мембран мочевого пузыря лягушки, как апикальной, так и базальной (Лебедев и др., 1975). Отсутствие четких доказательств значения АТФазы и метаболических нарушений в проявлении натрий-диуретического действия фуросемида стимулировало дальнейшие поиски. Когда удалось изолировать и перфузировать наряду с другими отделами нефрона толстую восходящую часть петли Генле в почке кролика, было показано, что в этом отделе происходит активная реабсорбция хлора, вслед за которым пассивно реабсорбируется натрий. При этом не исключается также и активная реабсорбция натрия, на что указывает высокое содержание Nа+, К+ -АТФазы. Вместе с тем можно допустить присутствие в этом отделе С1-активируемой АТФазы. В дальнейших исследованиях было показано, что введение фуросемида (10~⁵— 10~⁶ М) в просвет канальца угнетает активный транспорт хлора в этом сегменте. Это снижает также реабсорбцию натрия и транстубулярный потенциал. При введении тех же или более концентрированных растворов в проксимальный отдел или собирательные трубки эффект отсутствовал. Фуросемид был эффективен только при введении в просвет канальцев, но не в омывающий их раствор. Авторы считают, что механизм его действия связан главным образом с торможением активного транспорта хлора, а вслед за ним и натрия в восходящем колене. Получены данные о снижении под влиянием фуросемида проницаемости для хлора наружной поверхности кожи лягушки.

Влияние производных бензодиазепина, фуросемида и этакриновой кислоты на почки (стр. 1 из 3)

План