Более распространены ферментоиндукторы, т. е. лекарственные вещества, введение которых в организм вызывает повышение интенсивности метаболизма. В результате ускоряется инактивация не только самого ферментоиндуктора, но и тех лекарственных веществ, которые назначаются в комбинации с ним. Классическими ферментоиндукторами являются снотворные средства барбитурового ряда.
Таким образом, вырисовывается практически важная возможность взаимодействия лекарств на этапе их метаболизма.
Лекарства - ферментоингибиторы существенно задерживают инактивацию (метаболизм) других лекарств, принятых одновременно. Концентрация последних в сыворотке крови уменьшается медленнее, действие становится более продолжительным и относительно усиливается.
Лекарства - ферментоиндукторы заметно ускоряют инактивацию других, одновременно принятых, препаратов, вследствие этого концентрация веществ, входящих в лекарственную композицию, снижается быстрее, чем обычно, а эффект сокращается и ослабевает или даже не проявляется. Число известных ферментоиндукторов значительно. К ним относят снотворные (барбитураты), психотропные (аминазин), противосудорожные (дифенин), противогистаминные (димедрол), анальгетические (бутадион) средства, а также некоторые эфирные масла (ментол). Отдельно (необходимо упомянуть кофеин и никотин, которые настолько широко вошли в быт, что зачастую выпадают из поля зрения врача, хотя и являются активными ферментоиндукторами. Особенно важно учитывать потребление никотина; ряд авторов указывают на недостаточную эффективность обычных терапевтических доз лекарственных веществ у закоренелых курильщиков.
В результате взаимодействия с индукторами лекарства в значительной мере утрачивают свою активность. Но после отмены индуктора эффективность их увеличивается. Так, при сочетанном применении синкумара (или другого непрямого антикоагулянта) с фенобарбиталом дозу синкумара увеличивают, но после отмены фенобарбитала ее снижают из опасения появления кровоточивости.
Конечным этапом фармакокинетики лекарств является их выделение в основном в виде продуктов метаболизма. Лишь немногие лекарственные вещества, выделяющиеся с желчью (тетрациклины, макролиды), выходят из организма с калом. Для подавляющего же количества (свыше 90%) лекарств главным путем экскреции является выведение их с мочой. Установлено, что сульфаниламиды, амидопирин и бутадион задерживают выделение пенициллина; непрямые антикоагулянты, НПВС, противомикробные сульфаниламидные препараты задерживают выделение противодиабетических средств. Задержка выделения ведет к сохранению концентрации вещества в крови и при диабете может спровоцировать гипогликемический эффект. Считается, что основным механизмом описываемого феномена является задержка одним из ингредиентов лекарственной комбинации тубулярной экскреции другого. Возможен и другой, более распространенный вариант, когда один из компонентов способствует выделению другого за счет изменения рН мочи. В качестве ощелачивающих средств применяются натрия гидрокарбонат, диакарб, а также антацидные препараты при их длительном применении.
2.6. Фармакодинамическое взаимодействие лекарств.
Анализируя результаты применения лекарственных комбинаций, врач нередко с разочарованием отмечает их малую эффективность или даже сталкивается с осложнениями медикаментозной терапии. Одной из причин этого может быть поверхностная оценка возможного взаимодействия лекарств и как следствие — фармакодинамическая несовместимость примененного комплекса лекарственных препаратов.
Физическое и химическое взаимодействие предполагает прямое реагирование лекарственных веществ друг с другом. При фармакодина-мическом взаимодействии отмечается изменение не самих лекарств, а их эффектов. Здесь возможно как взаимоусиление однонаправленных влияний, так и ослабление эффекта при противоположных влияниях лекарственных средств на определенные структурные и функциональные системы организмa. Реакции, протекающие в организме на мембранном и субклеточном уровнях, происходят не между самими лекарственными веществами, а между лекарственными веществами и функциональными системами клеток. Это и является сутью фармакодинамического взаимодействия. Оно должно расцениваться как взаимодействие лекарств на уровне клеточных мишеней. При этом принято различать синергическое (однонаправленное) и антагонистическое (разнонаправленное) взаимодействие лекарств. И в том и в другом случае могут быть получены как полезные, так и нежелательные результаты, вплоть до фармакодинамической несовместимости.
В синергическом взаимодействии лекарств выделяют аддицию и потенцирование однонаправленных влияний.
Феномен аддиции выражается в усилении эффекта при совместном применении препаратов одной и той же фармакологической группы. Благодаря общности фармакологического эффекта и химической близости, такие вещества реагируют с рецепторами одной и той же категории и в сочетании - попросту вовлекают в реакцию большее количество одноименных рецепторов, чем иобъясняется усиление эффекта.
Феномен потенцирования выражается в резком усилении общего эффекта при комбинированном применении препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, но действующих однонаправленно. Классическим примером потенцирования может служить широко известная комбинация папаверина гидрохлорида с платифиллина гидротартратом. Оба вещества — спазмолитики, но спазмолитики с различными механизмами действия. Папаверин - алкалоид прямого миотропного действия, он расслабляет гладкую мускулатуру путем непосредственного влияния на тонус гладкомышечного волокна. Платифиллин - алкалоид из группы М-холиноблокаторов. Вступая в связь с М-холинорецепторами, он блокирует их, тем самым изолирует гладкую мускулатуру от влияний блуждающего нерва, передающихся посредством ацетилхолина. Таким образом, каждое вещество вышеприведенной комбинации связывается с различными рецепторами, включает собственный механизм действия. Но поскольку оба механизма реализуют однонаправленное действие - расслабление гладкой мускулатуры, эффект этот резко усиливается. Феномен потенцирования широко используется в медицинской практике. Так, папазол сочетает миотропный механизм действия папаверина гидрохлорида с центральным механизмом действия дибазола. Возможность получения потенцированного действия путем одновременного воздействия на различные рецепторы может реализоваться не только в человеческом организме, но и в микробном теле. Это и послужило основанием для комбинирования антибиотиков, сульфаниламидов и других химиотерапеатических средств.
В антагонистическом взаимодействии лекарств выделяют антагонизм прямой, конкурентный, косвенный, одно- и двусторонний, а также частичный.
Прямой, или истинный, антагонизм лекарственных веществ можно назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных веществ реализуются в пределах одной и той же системы. Примером этого может быть применение атропина сульфата при отравлении мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует противоположно, блокируя их. Так как угнетающие (блокирующие) эффекты лекарственных средств всегда выражены значительно сильнее, чем возбуждающие, атропин надежно снимает вызванное мускарином перевозбуждение М-холинорецепторов. По этому же механизму реализуется и антиадренергическое действие нейролептиков с ингибиторами МАО. Указанные нейролептики либо связываются с адренергическими рецепторами (блокируют их), либо резко снижают их чувствительность к адреналину. В этих условиях адреналин, сохраненный ингибиторами МАО, практически лишается субстрата воздействия.
Частный, но практически важный случай прямого антагонизма - феномен конкурентного антагонизма. Этот феномен проявляется, если в организме одновременно циркулируют два соединения, близкие по своей химической природе и пространственной структуре. Благодаря близости строения, оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В результате этого между обоими веществами развивается своеобразная борьба за «обладание» данным рецептором. Конкуренцию выдерживает вещество, которое либо имеет большее химическое сродство с рецептором, либо находится в организме в большей концентрации. Примером конкурентного антагонизма могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином - веществом, применяемым для лечения острого отравления морфином. Морфин и налорфин являются структурными аналогами. Налорфин связывается с опиатными рецепторами, тем самым токсическое действие морфина (на дыхательный центр) прекращается (ослабляется).
Конкурентный антагонизм возможен не только между двумя лекарствами, но и между лекарством и естественным метаболитом человеческого организма или микробного тела.
На принципе конкурентного антагонизма основывается, например, миорелаксантное действие курареподобных препаратов. Эти вещества конкурируют с ацетилхолином за «обладание» Н-холинорецепторами мионевральных пластинок поперечнополосатых мышц. При соответствующей концентрации в организме такие «миорелаксанты» вызывают конкуренцию и, вступая в довольно прочную связь с Н-холинорецепторами, блокируют их. Тем самым становится невозможным возбуждение ацетилхолином Н-холинорецепторов мионевральных пластинок и скелетная мускулатура расслабляется. Другим подобным примером могут служить противоопухолевые препараты так называемого антиметаболитного действия. Эти вещества (метотрексат и др.), являясь структурными аналогами естественных метаболитов - пуриновых и пиримидиновых оснований, фолиевой кислоты, конкурируют с ними, вызывая нарушение синтеза нуклеиновых кислот и изменяя белковый обмен, столь ценный для злокачественной быстро делящейся клетки.